DAKLOS tabletkalari

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

DAKLOS

DACLOS

Preparatning savdo nomi: Daklos

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): daklatasvir digidroxloridi

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar

Tarkibi:

1 tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 60 mg daklatasvirga ekvivalent bo‘lgan 66,0000 mg daklatasvir digidroxloridi;

yordamchi moddalar: suvsiz laktoza, mikrokristall sellyuloza (Avicel 101), natriy kroskarmelloza, kolloid kremniy dioksidi (Aerosil 200), magniy stearati,

qobig‘ining tarkibi: yashil Opadray II 85G51286, tozalangan suv.

Ta‘rifi: Daklos (daklatasvir digidroxloridi) tabletkalari bir tomonida bo‘lish uchun chiziqchasi bo‘lgan, och-yashil rangli qobiq bilan qoplangan rombsimon tabletkalardan iborat.

Farmakoterapevtik guruhi: bevosita ta‘sirga ega viruslarga qarshi vosita.

ATX kodi: J05AX14

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Ta‘sir mexanizmi

Daklatasvir SVG replikasiyasi kompleksining muhim komponentiga hisoblangan ko‘p funksional oqsil 5A nostruktur oqsil (NS5A) ning ingibitori bo‘lib hisoblanadi. Daklatasvir virus RNK sini ham, virionni hosil bo‘lishini ham ingibisiya qiladi.

Xujayra kulturasidagi viruslarga qarshi faolligi

Daklatasvir tahlil usuliga qarab 0,003-0,050 va 0,001-0,009 nM kattalikdagi samarali konsentrasiyalarda xujayra replikonlari tahlillarida muvofiq ravishda SVG 1a va 1b genotiplari replikasiyasining ingibitori bo‘lib hisoblanadi. Replikon tizimida daklatasvirning YeS₅₀ ko‘rsatkichi 3a, 4a, 5a va 6a genotinlar uchun 0,003-1,25 nM va 2a genotipi uchun 0,034-19 nM, shuningdek infeksion genotip 2a (JFH-1) uchun 0,020 nM ni tashkil qilgan.

Daklatasvir SVG replikonlarining xujayra tizimni qo‘llash bilan majmuaviy tadqiqotlarda interferon alfa, 3 HCV nostruktur oqsili (NS3), 5V nostruktur oqsilning (NS5V) SVG nonukleozid ingibitorlari va SVG NS5V nukleotid analoglari bilan qo‘shimcha sinergik o‘zaro ta‘sir namoyon qilgan. Viruslarga qarshi faollikning hech qanday antagonizmi kuzatilmagan.

Bir qator RNK va DNK-viruslar, shu jumladan OITV ga nisbatan ahamiyatli viruslarga qarshi faollik kuzatilmagan, bu SVG-spesifik nishonni ingibisiya qiluvchi daklatasvir SVG uchun yuqori selektiv ekanligini tasdiqlaydi.

Xujayra kulturasidagi rezistentlik

S gepatiti virusining 1-4 genotiplarida daklatasvirga rezistentlikni chaqiruvchi aminokislotalarni almashinishi replikon xujayra tizimida ajratib olingan va NS5A 100 aminokislotali qoldiqning N-terminal sohasida kuzatilgan. L31V va Y93H almashinishlar 1b genotipida tez-tez kuzatiladigan, M28T, L31V/M, Q30E/H/R va Y93S/H/N almashinishlari esa 1a genotipida tez-tez kuzatiladigan hisoblanadi. Aminokislotalarni ayrim almashinishlari 1b genotipi uchun rezistentlikning past darajasini (YeS₅₀ <1 nmol/l) va 1a genotipi uchun rezistentlikning yuqoriroq darajasini (350 nmol/l gacha) chaqiradi. 2a genotipi va 3a genotipida aminokislotalarni bir marta almashinishi bilan eng chidamli variantlar muvofiq ravishda F28S (EC50> 300 nM) va Y93H (EC50> 1000 nM) bo‘lgan. 4 genotipda 30 va 93 da alminokislotalar almashinuvi kuzatilgan. (YeS50 <16 nM).

Kesishgan rezistentlik

Daklatasvirga almashingan rezistentlikni ekspressiya qiluvchi SVG replikonlari NS3 proteaza va NS5B-polimeraza (nukleozid va nonukleozid) ingibitorlari kabi turli ta‘sir mexanizmlar bilan interferon alfa va boshqa anti-SVG agentlarga to‘liq sezgirlikni saqlab qolgan.

Klinik samaradorligi va xavfsizligi

Klinik tadqiqotlarda daklatasvir sofosbuvir yoki peginterferon alfa va ribafirin bilan majmuada plazmadagi SVG RNK ko‘rsatkichi miqdoriy aniqlashning pastki chegarasi (LLOQ) 25 ME / ml bo‘lgan yuqori tozalikdagi tizimni qo‘llash uchun COBAS TaqMan HCV (2,0 versiyasi) testini qo‘llab aniqlangan. UVO SVG dan sog‘ayish tezligini aniqlash uchun birlamchi yakuniy nuqta bo‘lgan, u AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 va AI444043 tadqiqotlar uchun davolash yakunlangandan keyin 12 xafta o‘tgach SVG RNK LLOQ dan past, shuningdek AI444010 tadqiqoti uchun davolash yakunlangandan keyin 24 xafta o‘tgach (SVR24) SVG RNK aniqlanmagan.

Daklatasvir sofosbuvir bilan birga

60 mg kuniga bir marta daklatasvirning samaradorligi va xavfsizligi 400 mg kuniga bir marta sofosbuvir bilan birga surunkali SVG-infeksiyasi bo‘lgan pasientlarni davolanganda to‘rtta ochiq tadqiqotlarda (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 va ALLY-3) baholangan.

Farmakokinetikasi

Daklatasvirning farmakokinetik xususiyatlari sog‘lom katta pasientlarda va SSG bo‘lgan pasientlarda baholangan. Avval davolanmagan 1 genotipdagi SSG bo‘lgan pasientlarda kuniga 1 marta 60 mg dozada daklatasvirni peginterferon alfa va ribavirin bilan majmuada ko‘p marta qabul qilingandan keyin daklatasvir S_max ning o‘rtacha ko‘rsatkichi (CV%) 1534 (58) ng/ml, AUC_0-24 – 14122 (70) ng*soat/ml va S_min – 232 (83%) ng/ml ni tashkil qilgan.

So‘rilishi.

Daklatasvir tabletka ko‘rinishida bir necha marta peroral dozalari qabul qilingandan keyin oson so‘rilgan, plazmadagi maksimal konsentrasiyalariga 1 soatdan 2 soatgacha erishgan.

Daklatasvirning S_max, AUC va S_min dozaga proporsional ravishda oshgan. Barqaror darajasiga kuniga 1 marta yuborilganda 4-chi kuni erishilgan. 60 mg dozada daklatasvir bilan nurlanish sog‘lom pasientlarda SVG-infeksiyalangan pasientlarda bir xil bo‘lgan.

Laborator va klinik sharoitlardagi tadqiqotlar daklatasvir R-gp ning substrati ekanligini ko‘rsatadi. Daktatasvirning mutloq biokiraolishligi 67% ni tashkil qiladi.

Peroral so‘rilishga ovqatning ta‘siri

Sog‘lom ko‘ngillilarda och qoringa qabul qilganga nisbatan yog‘larni ko‘p miqdorda saqlovchi ovqat iste‘mol qilgandan keyin 60 mg daklatasvirni bir marta qabul qilish qonda daklatasvirning S_max ni 28% ga va AUC ni 23% ga kamaytirishi aniqlangan. Yengil ovqatlangandan keyin daklatasvir 60 mg tabletkasini qabul qilish daklatasvirning ta‘sirini kamayishiga olib kelmagan.

Taqsimlanishi

SVG infeksiyalangan pasientlarda barqaror holatda daklatasvirni oqsillar bilan bog‘lanishi taxminan 99% ni tashkil qilgan va tekshirilayotgan dozalar diapazonida (1 mg dan 100 mg gacha) dozaga bog‘liq bo‘lmagan. 60 mg dozada tabletka qabul qilgan pasientlarda keyinchalik 100 mkg (13S, 15N)- daklatasvir vena ichiga yuborilganda barqaror holatdagi taxminiy taqsimlanish xajmi 47 l ni tashkil qilgan. Laborator sharoitdagi tadqiqotlar daklatasvir gepatositlarga faol va passiv tashilishini namoyish qilgan. Faol tashilish OST1 va boshqa aniqlanmagan yutilishning tashuvchilari bilan bog‘liq, lekin natriy-tauroxlolat (NTCP) polipeptidi yoki OATPs kontransportasiya qilinuvchi organik anionlarning transporteri (OAT)2 ga bog‘liq emas.

Daklatasvir R-gp, OATR 1V1 va BCRP ning ingibitori bo‘lib hisoblanadi. Laborator sharoitlarda daklatasvir jigar xujayralari yutilishini transporterlari, OAT1 va 3 va OST2 ning ingibitori bo‘lib hisoblanadi, lekin bu tashuvchilarning substratlarning farmakokinetikasiga klinik samara kutilmaydi.

Metabolizmi

Laborator va klinik sharoitdagi tadqiqotlar daklatasvir CYP3A izofermentining substrati ekanligini ko‘rsatdi, bunda CYP3A4 daklatasvirning metabolizmi uchun javobgar CYP ning asosiy izoformasi hisoblanadi. Dastlabki modda konsentrasiyasining 5% dan ko‘proq metabolitlari mavjud emas. Daktatasvir laborator sharoitlarda CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 yoki 2D6 fermentlarini ingibisiya qilmagan (IC50> 40 mkM).

Chiqarilishi

Sog‘lom sub‘ektlarda 14S-daklatasvir bir marta peroral qabul qilingandan keyin umumiy radiofaollikning 88% axlat (53% o‘zgarmagan dori vositasi ko‘rinishida), 6,6% esa siydik (eng avvalo o‘zgarmagan ko‘rinishda) bilan chiqarilgan. Bu ma‘lumotlar jigar odamlarda daklatasvirni chiqarilishining eng asosiy yo‘li ekanligini namoyish qiladi. Laboratoriya sharoitidagi tadqiqotlar daklatasvir gepatositlarga faol va passiv tashilishini namoyish qilgan. Faol tashilish OST1 va boshqa aniqlanmagan yutilishning tashuvchilari bilan bog‘liq. SVG infeksiyalangan pasientlarga daklatasvir ko‘p marta yuborilgandan keyin daklatasvirning yarim chiqarilish davri 12 soatdan 15 soatgachani tashkil qilgan. 60 mg dozada tabletka qabul qilgan pasientlarda keyinchalik 100 mkg (13S, 15N)- daklatasvir vena ichiga yuborilgan pasientlarda umumiy klirens soatiga 4,24 l ni tashkil qilgan.

Buyrak yetishmovchiligi

60 mg dozada peroral bir marta qabul qilingandan keyin daklatasvirning farmakokinetikasi SGV infeksiyalangan va buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan shaxslarda o‘rganilgan. Buyrak funksiyasi normal bo‘lgan pasientlarga nisbatan kreatinin klirensi (CLCR) minutiga 60, 30 va 15 ml bo‘lgan bo‘lgan pasientlarda daklatasvir bilan bog‘lanmagan AUC kattaligi muvofiq ravishda 18%, 39% va 51% ga yuqori bo‘lgan. Gemodializni o‘tkazishni talab etuvchi terminal bosqichdagi buyrak kasalligi bo‘lgan pasientlarda buyrak funksiyasi normal bo‘lgan pasientlarga nisbatan AUC ni 27% (bog‘langan – 20%) ga oshishi kuzatilgan.

Jigar yetishmovchiligi

30 mg dozada daklatasvirning farmakokinetik tadqiqotlari jigar funksiyasini buzilishi bo‘lmagan pasientlar bilan solishtirganda yengil (Chayld-Pyu bo‘yicha A), o‘rtacha (Chayld-Pyu bo‘yicha V) va og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu bo‘yicha S) bilan S gepatiti bo‘lgan pasientlarda o‘tkazilgan. Daklatasvirning S_max va AUC ko‘rsatkichlari (erkin va oqsillar bilan bog‘langan preparat) jigar yetishmovchiligi bo‘lganida pastroq bo‘lgan; lekin jigar yetishmovchiligi erkin daklatasvirning konsentrasiyaga klinik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmagan.

Keksa pasientlar

Populyasiyalardagi klinik tadqiqot ma‘lumotlarini farmakokinetik tahlili pasientlarning yoshi daklatasvirning farmakokinetikasiga sezilarli ta‘sir ko‘rsatmasligini namoyish qilgan.

Bolalar

Pediatrik pasientlarda daklatasvirning farmakokinetikasi baholanmagan.

Jins

Farmakokinetik tahlil pastroq CL/F ko‘rsatkichiga ega ayol sub‘ektlarga nisbatan erkak jinsini daklatasvirni oral qo‘llash nisbiy klirensi (CL/F) yuzasidan statistik ahamiyatli variant sifatida aniqlangan, lekin daklatasvirning ta‘siri klinik ahamiyatli bo‘lib hisoblanmaydi.

Irq

Klinik tadqiqot ma‘lumotlarini populyasion farmakokinetik tahlili daklatasvirni oral qo‘llash (CL/F) va taxminiy taqsimlanish xajmi (Vc/F) yuzasidan statistik ahamiyatli kovariant sifatida irq (“boshqa” toifadagi (oq, qora tanli yoki osiyolik bo‘lmagan pasientlar) va “qora tanli”) irqni aniqlagan, bu oq tanli pasientlarga nisbatan yuqoriroq darajada ta‘sir ko‘rsatishiga olib kelgan, lekin daklatasvirning ta‘sir ko‘rsatish kattaligi klinik ahamiyatli bo‘lib hisoblanmaydi.

Qo‘llanilishi

• Daklatasvir sofosbuvir bilan birga surunkali S gepatiti (SSG) infeksiyasini davolash uchun buyuriladi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Preparat surunkali S gepatitini davolash tajribasiga ega faqat davolovchi shifokor tomonidan buyurilishi mumkin.

Tavsiya etilgan doza – ovqatlanish vaqtida yoki ovqatlanishdan oldin kuniga bir marta 60 mg ni tashkil qiladi. Daklatasvir boshqa dori vositalari bilan buyurilishi kerak. Daklosni qabul qilishni boshlashdan oldin birga qo‘llanadigan dori vositalarini tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalari bilan tanishib chiqing.

Daklatasvir boshqa dori vositalari bilan buyurilishi kerak.

• Jigar sirrozisiz surunkali S gepatiti bo‘lgan SVG-monoinfeksiyalangan yoki SVG/OITV-infeksiyalangan pasientlar, shu jumladan davolanmagan pasientlar va peginterferon alfa va ribavirin asosida davolanmagan pasientlar
• Barcha genotiplar: Daklatasvir + Sofosbuvir 12 xafta davomida
• Kompensasiyalangan jigar sirrozi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha A) S gepatiti bo‘lgan SVG-monoinfeksiyalangan yoki SVG/OITV-infeksiyalangan pasientlar, shu jumladan davolanmagan pasientlar va peginterferon alfa va ribavirin asosida davolanmagan pasientlar
• 1, 4, 5, 6 genotiplar: Daklatasvir + Sofosbuvir 24 xafta davomida yoki Daklatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin 12 xafta davomida
• 2 genotip: Daklatasvir + Sofosbuvir 12 xafta davomida
• 3 genotip: Daklatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin 24 xafta davomida

Daklatasvir bilan birga qo‘llanadigan ribavirinning dozasi tana vazniga bog‘liq (<75 kg yoki ≥75 kg bo‘lgan pasientlarda muvofiq ravishda 1000 yoki 1200 mg).

Nojo‘ya ta‘sirlari

Daklatasvir sofosbuvir bilan majmuada

Toliqish, bosh og‘rig‘i, ko‘ngil aynishi.

Daklatasvir peginterferon alfa va ribavirin bilan majmuada

Eng tez-tez xabar berilgan noxush reaksiyasi bo‘lib toliqish, bosh og‘rig‘i, qichishish, uyqusizlik, grippsimon holat, terini qurishi, ko‘ngil aynishi, ishtahani pasayishi, alopesiya, toshma, asteniya, ta‘sirchanlik, mialgiya, anemiya, pireksiya, yo‘tal, hansirash, neytropeniya, diareya, va artralgiya bo‘lgan. Eng tez-tez xabar berilgan kamida 3 og‘irlik darajasidagi noxush reaksiyalar (tez-tezligi 1% yoki ko‘proq) neytropeniya, anemiya, limfopeniya bo‘lgan. Peginterferon alfa va ribavirin bilan majmuadagi daklatasvirning xavfsizlik profili peginterferon alfa va ribavirinni alohida qo‘llanilganda, shu jumladan jigar sirrozi bo‘lgan pasientlardagi bilan bir xil bo‘lgan.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• daklatasvirga yoki preparatning yordamchi komponentlaridan birontasiga yuqori sezuvchanlik
• tutqanoqqa qarshi (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, okskarbazepin), antibakterial dori vositalari (rifampisin, rifabutin, rifapentin), tizimli glyukokortikosteroidlar (deksametazon), o‘simlikdan olingan dori vositalari (teshik dalachoy, Hypericum perforatum asosidagi) kabi CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlari bilan majmuada
• asunaprevirni o‘z ichiga olgan sxemani qo‘llaganda CYP3A4 izofermentining o‘rtacha induktorini bir vaqtda qo‘llash
• laktaza tanqisligi, laktozani o‘zlashtiraolmaslik, glyukozo-galaktoz malabsorbsiya
• homiladorlik va laktasiya davri
• bolalar va 18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarda qo‘llash mumkin emas.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Daklos majmuaviy davolash sxemalari tarkibida qo‘llanishi tufayli, sxemaning har bir dori vositasi bilan bo‘lishi mumkin bo‘lgan o‘zaro ta‘sirlar bilan tanishib chiqish kerak. Yondosh davolash buyurilgan hollarda konservativ tavsiyalarga rioya qilish kerak.

Daklatasvir CYP3A4 izofermentining substrati hisoblanadi, shuning uchun CYP3A4 ning o‘rtacha va kuchli induktorlari qon plazmasida daklatasvirning darajasini va uning terapevtik samarasini kamaytirishi mumkin. CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari daklatasvirning zardobdagi konsentrasiyasini oshirishi mumkin. Daklos P-gp ning ham substrati hisoblanadi, lekin qon plazmasida daklatasvirning konsentarsiyasiga klinik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatishi uchun yetarli darajada emas. Davlatasvir 1B1 va 1B3 organik anionlarning transport polipeptidi va sut bezi raki rezistentligining (BCRP) oqsili P-gp ning ingibitori hisoblanadi. Daklatasvirni qo‘llash P-gp ning yoki 1B1/1B3 organik anionlarning transport polipeptidi yoki BCRP ning substrati hisoblangan dori vositalarining tizimli ta‘sirini oshirishi mumkin, bu ularning terapevtik samarasini oshirishi yoki uzaytirishi va noxush ko‘rinishlarni kuchaytirishi mumkin. Daklatasvir va ko‘rsatilgan izofermentlar/tashuvchilarning substratlarini birga qo‘llaganda, ayniqsa ularning tor terapevtik diapazonida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Quyida daklatasvirni boshqa dori vositalari bilan aniqlangan potensial ahamiyatli dorilarning o‘zaro ta‘siri bo‘yicha klinik tavsiyalar to‘plangan.

S gepatitini davolash uchun viruslarga qarshi dori vositalari

Asunaprevir. Daklatasvir va asunaprevirning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarishlari mavjud emas; asunaprevirning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Xaftada 1 marta 180 mkg peginterferon alfa va sutkada 2 marta 500 yoki 600 mg ribavirin. Daklatasvir, peginterferon alfa va ribavirinning konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarishlari kuzatilmaydi; daklatasvir, peginterferon alfa va ribavirinning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Simeprevir. Daklatasvir va simeprevirning konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarishlari kuzatilmaydi; daklatasvir va simeprevirning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Sofosbuvir. Daklatasvir va GS-331007 (sofosbuvirning asosiy metaboliti) ning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarishlari kuzatilmaydi; daklatasvir va sofosbuvirning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Telaprevir. Birga qo‘llash qon plazmasida daklatasvirning konsentrasiyasini oshiradi; telaprevirning konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarishlari kuzatilmaydi.

Turli ta‘sir mexanizmiga ega OITV va V gepatitini davolash uchun viruslarga qarshi dori vositalari

Atazanavir/ritonavir. Birga qo‘llash qon plazmasida daklatasvirning konsentrasiyasini oshiradi; atazanavir/ritonavir yoki CYP3A4 ning kuchli ingibitorlarini yondosh qo‘llaganda daklatasvirning dozasini sutkada 1 marta 30 mg gacha kamaytirish kerak.

Darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Proteaza ingibitorlari tomonidan CYP3A4 ni ingibisiya qilinishi tufayli, qon plazmasida daklatasvirning konsentrasiyasini oshishi kutiladi. Ma‘lumotlar yetarli bo‘lmaganligi tufayli daklatasvir va darunavir yoki lopinavirni birga qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Boseprevir. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Boseprevir tomonidan CYP3A4 ni ingibisiya qilinishi tufayli, qon plazmasida daklatasvirning konsentrasiyasini oshishi kutiladi. Boseprevir yoki CYP3A4 ning kuchli ingibitorlarini yondosh qo‘llaganda daklatasvirning dozasini sutkada 1 marta 30 mg gacha kamaytirish kerak.

Tenofovir. Daklatasvir va tenofovirning konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarishlari kuzatilmaydi; daklatasvir va tenofovirning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Lamivudin, zidovudin, emtrisitabin, abakavir, didanozin, stavudin. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Daklatasvir va teskari transkriptazaning nukleotid ingibitorlari (TTNI) ning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarmasligi kutiladi; daklatasvir va TTNI ning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Efavirenz. Birga qo‘llash qon plazmasida daklatasvirning konsentrasiyasini kamaytiradi; Daklatasvir va boshqa CYP3A4 ning o‘rtacha induktorlarini yondosh qo‘llaganda daklatasvirning dozasini sutkada 1 marta 90 mg gacha oshirish kerak.

Etravirin, nevirapin. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Etravirin va nevirapin tomonidan CYP3A4 ni induksiya qilinishi tufayli, qon plazmasida daklatasvirning konsentrasiyasini kamayishi kutiladi. Ma‘lumotlar yetarli bo‘lmaganligi tufayli daklatasvir va etravirin yoki nevirapinni birga qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Rilpivirin. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Daklatasvir va rilpivirinning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarishlari kuzatilmaydi; daklatasvir va rilpivirinning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Raltegravir, dolutegravir (integraza ingibitorlari). O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Daklatasvir va integraza ingibitorlarining qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarmasligi kutiladi; daklatasvir va integraza ingibitorlarining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Enfuvirtid (birikish ingibitori). O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Daklatasvir va enfuvirtidning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarmasligi kutiladi; daklatasvir va enfuvirtidning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Maravirok (CCR5-reseptorlari antagonistlari). O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Daklatasvir va maravirokning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarmasligi kutiladi; daklatasvir va maravirokning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Kobisistat. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Kobisistat tomonidan CYP3A4 ni ingibisiya qilinishi tufayli, qon plazmasida daklatasvirning konsentrasiyasini oshishi kutiladi. Kobisistat yoki CYP3A4 ning kuchli ingibitorlarini yondosh qo‘llaganda daklatasvirning dozasini sutkada 1 marta 30 mg gacha kamaytirish kerak.

Kislota hosil bo‘lishini susaytiruvchi vositalar

Famotidin (H₂-gistamin reseptorlarining antagonisti). Daklatasvirning konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarishlari kuzatilmaydi; daklatasvirning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Omeprazol (proton nasosi ingibitori). Daklatasvirning konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarishlari kuzatilmaydi; daklatasvirning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Antibakterial dori vositalari

Klaritromisin, telitromisin. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Antibiotiklar tomonidan CYP3A4 ni ingibisiya qilinishi tufayli, qon plazmasida daklatasvirning konsentrasiyasini oshishi kutiladi. Klaritromisin yoki CYP3A4 ning kuchli ingibitorlarini yondosh qo‘llaganda daklatasvirning dozasini sutkada 1 marta 30 mg gacha kamaytirish kerak.

Eritromisin. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Eritromisin tomonidan CYP3A4 ni ingibisiya qilinishi tufayli, qon plazmasida daklatasvirning konsentrasiyasini oshishi kutiladi. Birga qo‘llash ehtiyotkorlikni talab etadi.

Azitromisin, siprofloksasin. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Daklatasvir va azitromisin va siprofloksasinning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarmasligi kutiladi; daklatasvir va azitromisin yoki siprofloksasinning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Antikoagulyantlar

Dabigatran eteksilati. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Daklatasvir tomonidan P-gp ni ingibisiya qilinishi tufayli, dabigatran eteksilatining qon plazmasidagi konsentrasiyasini oshishi kutiladi. Dabigatran eteksilati yoki tor terapevtik diapazonga ega P-gp ning boshqa substratlarini qabul qilgan pasientlarda daklatasvir bilan sxemalarni qo‘llashning boshida xavfsizlikni sinchkovlik bilan monitoring qilish tavsiya etiladi.

Varfarin. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Daklatasvir va varfarinning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarmasligi kutiladi; daklatasvir va varfarinning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Antidepressantlar

Essitalopram (SQQOSI). Daklatasvir va essitalopramning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarmasligi kutiladi; daklatasvir va essitalopramning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Zamburug‘larga qarshi dori vositalari

Ketokonazol 400 mg. Ketokonazol tomonidan CYP3A va P-gp ni susaytirilishi tufayli daklatasvirning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli oshishi kuzatiladi. Ketokonazol yoki CYP3A4 ning kuchli ingibitorlarini yondosh qo‘llaganda daklatasvirning dozasini sutkada 1 marta 30 mg gacha kamaytirish kerak.

Itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Zamburug‘larga qarshi dori vositalari tomonidan CYP3A ni susaytirilishi tufayli, daklatasvirning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli oshishi kutiladi. Ketokonazol yoki CYP3A4 ning kuchli ingibitorlarini yondosh qo‘llaganda daklatasvirning dozasini sutkada 1 marta 30 mg gacha kamaytirish kerak.

Flukonazol. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Zamburug‘larga qarshi dori vositalari tomonidan CYP3A ni susaytirilishi tufayli, ikkala dori vositalarining dozasini o‘zgartirishni talab etmaydigan daklatasvirning qon plazmasidagi konsentrasiyasini o‘rtacha oshishi kutiladi. Flukonazolning konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarishi kutilmaydi.

Yurak-qon tomirga ta‘sir etuvchi dori vositalari

Digoksin. Daktatasvir tomonidan P-gp ni susaytirilishi tufayli daklatasvirning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli oshishi kutiladi. Digoksin va tor terapevtik diapazonga ega P-gp ning boshqa substratlarini daklatasvir bilan birga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Digoksinning eng past dozasini buyurish va qon plazmasida digoksinning darajasini kuzatish kerak. Kutilgan terapevtik samaraga erishish uchun dozani titrlashni o‘tkazish kerak.

Diltiazem, nifedipin, amlodipin. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Kalsiy kanallari blokatorlari tomonidan CYP3A ni ingibisiya qilinishi tufayli, daklatasvirning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli oshishi kutiladi. Daklatasvirni kalsiy kanallari blokatorlari bilan ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Verapamil. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Verapamil tomonidan CYP3A va P-gp ni ingibisiya qilinishi tufayli, daklatasvirning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli oshishi kutiladi. Verapamilni daklatasvir bilan birga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Peroral kontraseptivlar

Sutkada 1 marta 35 mkg etinilestradiol + 7 kun davomida sutkada 1 marta 0,18/0,215/0,25 mg norgestimat. Peroral kontraseptivlarning konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarishi kuzatilmaydi. Birga qo‘llash daklatasvirning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta‘sirga ega emas.

Sutkada 1 marta 30 mkg etinilestradiol + sutkada 1 marta 1,5 mg noretindron asetati (yuqori dozadagi homilaga qarshi vosita). Peroral kontraseptivlarning (faqat peroral kontraseptivlarning past dozalarini qo‘llashga nisbatan) konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarishi kuzatilmaydi. Birga qo‘llash daklatasvirning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta‘sirga ega emas.

Immunodupressantlar

Sutkada 1 marta 400 mg siklosporin. Daklatasvir va siklosporinning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarmasligi kuzatiladi. Daklatasvir va siklosporinning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Sutkada 1 marta 5 mg takrolimus. Daklatasvir va takrolimusning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarmasligi kuzatiladi. Daklatasvir va takrolimusning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Sirolimus, mikofenolat mofetili. O‘zaro ta‘siri o‘rganilmagan. Daklatasvir va immunodepressantning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘zgarmasligi kutiladi. Daklatasvir va immunodepressantlarning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Gipolipidemik dori vositalari

Rozuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, simvastatin, pitavastatin, pravastatin. Daklatasvir qon plazmasida rozuvastatinning konsentrasiyasini oshiradi. Boshqa statinlar yuzasidan o‘zaro ta‘sirlar o‘rganilmagan, lekin daklatasvir tomonidan OATP 1B1 va/yoki BCRP ni ingibisiya qilinishi tufayli, qon plazmasida statinlarning konsentrasiyasini oshishi kutiladi. Daklatasvir va rozuvastatin yoki OATP 1B1, OATP 1B3 va BCRP larning boshqa substratlarini birga qo‘llaganda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Narkotik analgetiklar

Sutkada 1 marta 8/2 dan 24/6 mg gacha buprenorfin/nalokson, individual doza (kuniga 1 marta 60 mg daklatasvir). Buprenorfin/nalokson bilan davolangan opioidga qaram pasientlarda daklatasvirning farmakokinetikasida (AUC, C_max, C_min) klinik ahamiyatli o‘zgarishlar aniqlanmagan. Buprenorfin va norbuprenorfinning qon plazmasidagi konsentrasiyalarini klinik ahamiyatli o‘garishlari kuzatilmagan. Daklatasvir va buprenorfinning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Metadon 40–120 mg bir marta, har kunlik dozasia (kuniga 1 marta 60 mg daklatasvir). Metadon bilan davolangan opioidga qaram pasientlarda daklatasvir va R-metadonning qon plazmasidagi konsentrasiyalarini klinik ahamiyatli o‘garishlari kuzatilmagan. Daklatasvir va metadonning dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Sedativ vositalar

Midazolam (5 mg bir marta), triazolam, alprazolam. Midazolamning qon plazmasidagi konsentrasiyasini klinik ahamiyatli o‘garishlari kuzatilmagan. Triazolam va alprazolam yuzasidan o‘zaro ta‘sirlar o‘rganilmagan, lekin bu benzodiazepinlarning qon plazmasidagi konsentrasiyalarini o‘zgarishi kutilmaydi. Midazolam va CYP3A4 ning boshqa substratlarining dozasini o‘zgartirish talab etilmaydi.

Maxsus ko‘rsatmalar

Sofosbuvir va Amiodaron bilan birga buyurilgandagi bradikardiya. Amiodaronni daklatasvir bilan majmuadagi sofosbuvir bilan birga qabul qilayotgan pasientlarda, ayniqsa shuningdek beta-blokatorlar qabul qilayotgan pasientlarda yoki asosiy yurak yondosh kasalliklari va/yoki jigar kasalliklari bo‘lgan pasientlarda jiddiy simptomatik bradikardiya yuzaga kelishi mumkin. Amiodaronni daklatasvir bilan majmuadagi sofosbuvir bilan birga yuborish tavsiya etilmaydi.

Daklatasvirni monoterapiya sifatida buyurish mumkin emas. Daklatasvirni SVG surunkali infeksiyasini davolash uchun boshqa dori vositalari bilan birga yuborish kerak.

Homiladorlik

Daklatasvirni homiladorlarda qo‘llash yuzasidan ma‘lumotlar yo‘q.

Daklatasvirni homiladorlik vaqtida yoki kontrasepsiyadan foydalanmaydigan tug‘ruq yoshidagi ayollarda qo‘llash mumkin emas. Daklatasvir bilan davolash yakunlangandan keyin 5 xafta davomida kontrasepsiyaning yuqori samarali usullaridan foydalanish kerak.

Dori vositasining transport vositalari yoki potensial xavfli mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘sirining o‘ziga xosligi

Daklosni sofosbuvir bilan birga qo‘llash vaqtida bosh aylanishi, Daklosni peginterferon alfa va ribavirin bilan birga qo‘llaganda diqqatni jamlashni buzilishi, ko‘rishni xiralashishi va ko‘rish o‘tkirligin pasayishi haqida xabar berilgan.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Klinik tadqiqotlarda daklatasvirning dozasini to‘satdan oshirib yuborilishi ma‘lumotlari cheklangan. 1 faza klinik tadqiqotlar vaqtida kuniga 100 mg bir marta 14 kun davomida yoki 200 mg gacha bir martalik dozani qabul qilgan sog‘lom pasientlarda nojo‘ya samalar kuzatilmagan.

Daklatasvir dozasi oshirib yuborilishida antidoti noma‘lum. Daklatasvir dozasini oshirib yuborilishini davolash umumiy yordamchi choralar, shu jumladan hayotiy muhim simptomlar monitoringi va pasientning klinik xolatini kuzatishdan iborat bo‘lishi kerak. Daklatasvir plazma oqsillari bilan yuqori darajada (˃99%) bog‘lanishi va >500 molekulyar massaga ega ekanligi tufayli, dializ daklatasvirning plazmadagi konsentrasiyasini ahamiyatli darajada kamaytirishining ehtimoli kam.

Chiqarilish shakli

6 tabletka blisterda, 1 blister qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan karton qutida.

28 tabletka polimer flakonda, 1 flakon qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan karton qutida.

Saqlash sharoiti

30°S dan past haroratda saqlansin.

Yaroqlilik muddati

2 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Resept bo‘yicha.