EMFLAZIN tabletkalari 10mg N30

Бундан ташқари, эмпаглифлозин  турли тўқималарда глюкозанинг гомеостазига маъсул бўлган  бошқа глюкоза ташувчиларга ҳам юқори селективликка эгадир.  

Натрийга боғлиқ 2-тип глюкоза ташувчиси  буйрак коптокчаларидан глюкозанинг қонга қайта реабсобрциясида жавобгар ва асосий оқсил транспорти ҳисобланади. Эмпаглифлозин буйраклрада глюкозанинг реабсорбциясини камайтириш орқали, 2-тип қандли диабет  (ҚД2Т) бўлган беморларда гликемик назоратни яхшилайди. Бу механизм ёрдамида буйрак орқали ажраладиган глюкоза миқдори, қондаги глюкозанинг концентрацияси ва (КФТ) коптокчалар фильтрациясининг тезлигига боғлиқ. 2-тип қанлди диабет ва гипергликемияси бор беморларда натрийга боғлиқ  2-тип глюкоза ташувчисининг ингибицияси, ортиқча глюкозанинг буйраклар орқали чиқиб кетишига олиб келади. Эмпаглифлозин оч қоринга қабул қилинганида ҳам, овқатдан кейин қабул қилинганида ҳам, қон плазмасидаги глюкоза концентрациясини пасайтиради.

Эмпаглифлозиннинг таъсир қилиш механизми меъда ости бези бета ҳужайраларининг функционал ҳолатига ва инсулин алмашинувига боғлиқ эмас, бу мумкин бўлган гипогликемия  ривожланиши хавфининг камайишига ёрдам беради. Эмпаглифлозиннинг бета ҳужайра функциясининг сунъий маркёрларига ижобий таъсири, шу жумладан  HOMA-бета индекси (гомеостаз-В ни баҳолаш модели) ва проинсулиннинг инсулинга нисбати қайд этилган. Бундан ташқари, буйраклар орқали глюкозанинг қўшимча чиқарилиши, калория йўқотилишини келтириб чиқаради, ўз навбатида ёғ тўқимасининг ҳажми ва тана массасининг пасайишига олиб келади.

Эмпаглифлозинни қўллаш вақтида кузатиладиган глюкозурия, диурез миқдорининг бироз кўпайиши билан бирга келади, бу эса қон босимининг ўртача пасайишига ёрдам беради.

Гликозирланган Hb (HbA1c) нинг статистик жиҳатдан сезиларли пасайиши, очлик пайтида плазмадаги глюкоза концентрациясининг пасайиши, шунингдек қон босими ва тaнa вазнининг пасайиши эмпаглифлозин монотерапия сифатида ишлатилган ва клиник тадқиқотларда исботланган; метформин билан мажмуавий даволаш;  биринчи марта 2-тип қандли диабетга чалинган беморларда метформин билан мажмуавий терапия;

метформин ва сульфонилмочевина ҳосилалари билан мажмуавий терапия; пиоглитазон билан+/- метформин мажмуавий терапия; биринчи марта 2-тип қандли диабет аниқланган беморларда линаглиптин билан мажмуавий терапия; метформин терапиясига қўшилган, линаглиптин билан мажмуавий терапия; метформин билан глимеперидга қарши мажмуавий терапия ( 2 йиллик тадқиқот натижалари); инсулин билан мажмуавий терапия ( инсулин кўп марта юбориш режими)+/- метформин; базал инсулин билан мажмуавий терапия; дипептидил пептидаза - 4  (ДДП-4) ингибитори билан мажмуавий терапия; метформин билан+/- бошқа перорал гипогликемик дори воситалар билан терапия.

Соғлом кўнгиллиларда ва  2-тип қандли диабети бор беморларда эмпаглифлозиннинг фармакокинетикаси одатда ўхшаш.

Овқатни истеъмол қилиш эмпаглифлозин фармакокинетикасига клиник жиҳатдан муҳим таъсир кўрсатмайди.

Тақсимланиши. Vss тахминан  73,8 л ни ташкил этади. 14C-эмпаглифлозин этикетли соғлом кўнгиллилар томонидан оғиз орқали  қабул қилингандан сўнг,  плазма оқсиллари билан  боғланиши 86.2 % ни ташкил қилади.

Метаболизм. Одамларда эмпаглифлозиннинг  асосий метаболити уридин -5- дифосфо-глюкуронозилтрансферазлар UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ва UGT1A9 иштирокида глюкуронизацияланади. Эмпаглифлозиннинг энг кўп аниқланган метаболитларидан 3 та глюкуроник конъюгат (2-O, 3-O вa 6-O глюкуронид) энг кўп аниқланган. Ҳар бир метаболитнинг тизимли таъсири паст. (эмпалифлозинни умумий таъсиридан 10% дан кам). 

Чиқарилиши. Т 1/2  (ярим чиқариш даври)- 12,4 соатни ташкил этади. Эмпаглифлозинни кунига бир марта қўллаган ҳолда, Css плазмасига бешинчи дозадан кейин эришилди.  14C-эмпаглифлозин этикети соғлом кўнгиллиларда перорал юборилгандан сўнг, дозанинг тахминан 96% (41% ичак орқали ва 54% буйраклар орқали) чиқарилди. Препаратнинг асосий қисми ўзгармаган ҳолда ичак орқали, қолган қисми буйраклар  орқали чиқарилади.

Алоҳида беморлар гуруҳи.

Буйраклар функциясининг бузилиши. Енгил даражали буйрак етишмовчилиги бор беморларда

( 60<КФТ<90 мл/мин/1.73 м2), ўртача (30 < КФТ <60 мл / мин / 1.73 м2), оғир (КФТ <30 мл / мин / 1, 73 м2) вa  буйрак етишмовчилигининг сўнгги босқичида бўлган беморларда эмпаглифлозиннинг AUC кўрсаткичлари мос равишда 18; 20; гa , буйрак функцияси нормал бўлган беморларга нисбатан  66 вa 48% га ошди.

Буйрак етишмовчилиги ўртача даражадаги беморларда вa буйрак етишмовчилигининг сўнгги босқичида плазмадаги эмпаглифлозиннинг Cmax ( максимал плазмадаги концентрацияси) буйрак функцияси нормал бўлган беморларда мос келадиган қийматларга ўхшашлиги аниқлаган.  Буйрак етишмовчилиги енгил ва оғир даражада бўлган беморларда, плазмадаги эмпаглифлозиннинг  Cmax, буйрак функцияси нормал  бўлган беморларга қараганда тахминан  20% юқори. Аҳолининг популяцион фармакокинетик таҳлил қилиш маълумотлари шуни кўрсатдики, КФТ (коптокчалар фильтрациясининг пасайиши) пасайиши билан эмпаглифлозиннинг умумий клиренси пасайган ва бу дори таъсирининг кўпайишига олиб келган.

Жигар функцияси бузилган беморларда.

Жигар функциясининг енгил, ўртача ва оғир  даражадаги бузилиши бор беморларда, ( Чайлд-Пью таснифи бўйича) эмпаглифлозиннинг AUC кўрсаткичлари мос равишда 23 гa oшди; 47 вa 75%, вa Cmax қийматлари  мос равишда тахминан 4 гa тенг; 23 вa 48% (жигар функцияси нормал бўлган беморларга  нисбатан).

Тана массаси индекси, жинси, ирқи ва ёши.

Эмпаглифлозин фармакокинетикасига  клиник жиҳатдан аҳамиятли таъсир кўрсатмади.

Ёш болалар. Эмпаглифлозинннг фармакокинетикаси ёш болаларда ўрганиш ишлари олиб борилмаган.

гликемик назорат етарли бўлмаган беморларда, монотерапия сифатида фақатгина,

метформинни тайинлаш мақсадга мувофиқ эмаслиги туфайли ноўрин деб ҳисоблаган ҳолатларда;

парҳез  ва жисмоний машқлар билан биргаликда ишлатиладиган терапия керакли даражадаги  гликемик назоратни таъминламаганида, бошқа гипогликемик воситалар, шу жумладан инсулин билан комбинацияланган терапия сифатида;

* Қандли диабетнинг 2 -типида ва юрак қон томир хавфи юқори бўлган беморларда,  юрак қон томир хавфни камайтириш учун стандарт терапияси билан мажмуавий даволашда: жумладан:

- юрак қон томир ўлимини камайтириш орқали умумий ўлим даражасини пасайтириш;

- юрак қон томир асоратларидан ўлим ёки юрак етишмовчилиги сабабли госпитализация ҳолатлари даражасини пасайтириш мақсадида;

Юрак қон томир хавфи юқори бўлган қуйидаги касаллик ва/ёки ҳолатларнинг камида биттасининг мавжудлиги: ЮИК ( анамнезида миокард инфаркти, коронар артерияларни шунтлаш, битта коронар қон томир билан жароҳатланган  ЮИК), анамнезида ишемик ва гемроррагик инсульт, периферик артериялар касалликлари(симптомсиз ва симптомли кечиши)

Яроқлилик муддати

2 йил.

Яроқлилик муддати ўтгандан сўнг қўлланилмасин.

Дорихоналардан бериш  шарти

Эмфлазин сульфонилмочевина ҳосилалари ёки инсулин билан биргаликда  ишлатилганда, гипогликемия хавфини камайтириш мақсадида, сульфонилмочевина/инсулин ҳосилалари дозасини камайтириш зарурати туғилиши мумкин.

Монотерапия ёки мажмуавий терапия.

Ичга. Бошланғич, тавсия этиладиган доза-10 мг кунига 1 маҳал. Агар кунлик доза 10 мг гликемик назоратни таъминламаса, уни кунига бир марта 25 мг гача ошириш мумкин.

Максимал суткалик доза 25 мг.

Препаратнинг бир ёки бир нечта дозасини ўтказиб юборадиган ҳаракатлар

Aгар пациент  дозани ўтказиб юборса,  пациентни эсига тушиши биланоқ препаратни қабул қилиши керак. Бир кунда икки марталик дозани қабул қилинмайди.

Ножўя таъсирлар

Клиник тадқиқотларда эмпаглифлозин ёки плацебо олган беморларда  ножўя таъсирларнинг умумий кўрсаткичи шунга ўхшаш эди.

Энг кўп учраган ножўя реакция-гипогликемия бўлиб, у  эмпаглифлозин билан сульфонилмочевина ёки инсулин ҳосилалари билан биргаликда қўллашда кузатилагн (Алоҳида  ножўя реакциялар бўлимига қаранг).

Плацебо назорати остида ўтказилган тадқиқотларда эмпаглифлозин қабул қилган беморларда кузатилган ножўя реакциялар  қуйида келтирилган ножўя реакциялар аъзолар ва тизимлар томонидан ва  MedDRA-da aфзал қилинган  шартларга мувофиқ  уларнинг мутлақ частотасини кўрсатган ҳолда таснифланган .

Частоталар тоифалари қуйидагича аниқланади:

Жуда тез-тез (≥1 / 10);  тез-тез (≥1 / 100 дан < 1/10 гача) ; кам (≥1 / 1000 дан < 1/100 гача) ; камдан-кам (≥1 / 10000 дан < 1/1000 гача); жуда кам (<10000); номаълум.

Инфекцион ва паразитар касалликлар: тез-тез – вагинал кандидоз, вулвовагинит, баланит ва бошқа генитал инфекциялар; сийдик йўллари инфекциялари;

Озиқланиш ва модда алмашинуви томонидан: жуда тез-тез - гипогликемия (сульфонилмочевина ҳосилалри ва инсулин билан биргаликда қўлланилганида); 

Тери ва  тери ости тўқималари томонидан: тез – тез қичишиш;

Юрак ва қон томирлар томонидан:

кам-гиповолемия;

Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан: тез-тез – тез-тез сийиш; кам – дизурия.

Алоҳида ножўя реакцияларнинг тавсифи:

Гипогликемия

Гипогликемия учраш частотаси бир вақтнинг ўзида қўлланиладиган гипогликемик терапияга боғлиқ,  яъни: эмпаглифлозинни ёки плацебо монотерапия сифатида қабул қилган беморларда, шунингдек метформинга эмпаглифлозин қўшганда ва пиоглитазонга (+/- метформин) эмпаглифлозин қўшганда кузатилиши мумкин. Эмпаглифлозинни метформин билан комбинациясида  ва  сульфонилмочевина ҳосилалари билан биргаликда ва эмпаглифлозинни инсулин билан (+/- метформин ва +/- сулфанилмочевина ҳосилалари билан биргаликда ва эмпаглифлозин ҳосилалари билан биргаликда ва эмпаглифлозинни инсулин билан (+/- метформин ва  +/− сулфанилмочевина ҳосилалари) комбинациясида қўллаган ҳолда, гипогилкемия ҳолатлари худди шу комбинацияда плацебодан юқори бўлган.

Оғир гипогликемия (тиббий ёрдам талаб қиладиган ҳолат)

Эмпаглифлозин ва плацебони монотерапия сифатида қабул қилган беморларда,шунингдек метформинга эмпаглифлозин қўшганда ва пиоглитазонга эмпаглифлозин қўшганда (+/− метформин) оғир гипогликемия билан касалланиш даражаси паст (<1%) эди. Эмпагифлозин + метформин,  метформин билан сульфонилмочевина ҳосилалари, инсулин билан (+/- метформин ва +/сульфонилмочевина ҳосилалри)  бирга қўлланилганда плацебо бир хил комбинацияда ишлатилганидан юқори эди.

Тез-тез сийиш. Tез-тез сийишнинг частотаси (поллакиурия, полиурия, никтурия каби аломатлар баҳоланди) эмпаглифозин билан (10 мг дозада - 3,5%, 25 мг дозада - 3,3%) плацебога нисбатан (1,4 %)  юқори Никтурия ҳолати  эмпаглифлозинни қабул қилган беморлар гуруҳида ва плацебо қабул қилган беморлар гуруҳида солиштириш мумкин эди (1% дан кам). Ушбу ножўя таъсирлар енгил ва ўртача баҳоланди.

Сийдик йўллари инфекциялари. Сийдик чиқариш йўллари инфекциялари билан касалланиш даражаси эмпаглифлозин 25 мг ва плацебо ( мос равишда 7 ва 7.2% ) ҳолатларида ўхшаш, аммо 10 мг (8,8%) эмпаглифлозин ҳолатларида юқори бўлган.

Плацебодан фойдаланиш ҳолатида бўлгани каби, эмпаглифлозинни қабул қилиш пайтида сийдик йўли инфекциялари кўпинча, сурункали ва такрорий сийдик йўли инфекциялари бўлган беморларда кузатилган. Эмпаглифлозин ва плацебо қабул қилган беморларда сийдик йўли инфекциясиниг интенсивлиги ўхшаш эди. Сийдик йўли инфекциялари кўпроқ аёлларда учраган.

Генитал инфекциялар. Вагинал кандидоз, вулвовагинит, баланит ва бошқа жинсий аъзолар инфекциялари каби ножўя ҳолатлари пайдо бўлиши, эмпаглифлозин билан (10 мг дозада - 4%, 25 мг дозада - 3,9%), плацебода эса (1%) дан юқори бўлган. Генитал инфекциялар кўпроқ аёлларда учраган.  Жинсий инфекцияларнинг интенсивлиги енгил ва  ўрта даражада кечган. Гиповолемия. Гиповолемия билан касалланиш (бу қон босимининг пасайиши, ортостатик артериал гипотензия, сувсизланиш, ҳушдан кетиш) билан ифодаланади, эмпаглифлозин (10 мг лиги - 0,6% дозада, 25 мг лиги дозада) қўлланганда  ўхшаш эди – (0,4%  вa плацебо 0, 3%). 75 ёшдан ошган беморларда гиповолемия билан касалланиш 10 мг (2,3%) вa плацебо (2,1%) дозада эмпаглифлозин қабул қилган беморларда солиштириш мумкин эди, aммо 25 мг дозадa эмпаглифлозин oлган бeморлардa юқори (4,3%) бўлган.

Диуретиклар. Эмпаглифлозин тиазид ва халқали диуретикларнинг диуретик таъсирини кучайтириши мумкин, сийдик миқдори ва сийдик ажралиши частотаси купайиши, қон айланиш ҳажми (ОЦК) нинг пасайишига, дегидратацияга ва артериал гипотензия хавфини оширишига олиб келиши мумкин.

Инсулин ва унинг секрециясини кучайтирадиаган дори воситалар.

Сулфонилмочевина ҳосилалари,  инсулин ва шунга ўхшаш дори воситалар  гипогликемия хавфини ошириши мумкин.  Шунинг учун эмпаглифлозинни инсулин ва унинг секрециясини кўпайтирадиган дорилар билан бир вақтнинг ўзида қўллаш билан, гипогликемия хавфини олдини олиш учун уларнинг дозасини камайтириш керак бўлиши мумкин.

Фармакокинетик ўзаро таъсирлар.

Дори воситаларининг in vitro  ўзаро таъсирини баҳолаш. Эмпаглифлозин  CYP450 изоферментини ингибиция қилмайди,  инактивация ва индукция ҳам қилмайди. Инсонлардa эмпаглифлозин метаболизмининг асосий йўли уридин-5- дифосфо-глюкуроноцилтрансферазалар UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 вa UGT1A9 иштирокида глюкуронизацияланади. Эмпаглифлозин UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGTIA9 ёки UGT2B7 ни ингибицияламайди. CYP450 вa UGT изоферментларининг субстратлари бўлган эмпаглифлозин ва дориларнинг ўзаро таъсири субстратлари бўлган эмпаглифлозин ва дориларнинг ўзаро таъсири ўзаро боғлиқ деб ҳисобланади. Эмпаглифлозин  P-gp вa кўкрак бези саратонига резистентликни аниқловчи оқсил (BCRP) учун субстратдир, aммo терапевтик дозаларда бу oқсилларни ингибиция қилмайди. In vitro тадқиқотларда олинган маълумотларга асосланиб, эмпаглифлозиннинг P-gp учун субстрат бўлган дорилар билан таъсир ўтказиш қобилияти эҳтимолдан йироқ. Эмпаглифлозин органик анион ташувчилар учун субстрат: OAT3, OATP1B1 вa OATP1B3, aммo oрганик  aнион ташувчилар  1 (OAT1) вa oрганик катион ташувчилар 2 (OCT2) учун субстрат эмас.

Эмпаглифлозин юқорида тавсифланган ташувчи оқсиллар учун субстрат бўлган дорилар билан ўзаро таъсири эҳтимоли паст деб ҳисобланади. In vivo равишдa дoри воситаларининг ўзаро таъсирини баҳолаш. Эмпаглифлозин бошқа тез-тез ишлатиладиган дорилар билан биргаликда қўлланилганида, клиник жиҳатдан аҳамиятли фармакокинетик ўзаро таъсирлар кузатилмаган.

Фармакокинетик тадқиқотлар шуни кўрсатадики, эмпаглифлозин дозасини кўп ишлатиладиган дорилар билан қўллашга уни ўзгартиришга кўп ишлатиладиган дорилар билан қўллашда уни ўзгартиришга ҳожат йўқ. Метформин, глимепирид, пиоглитазон, ситаглиптин, линаглиптин , варфарин, верапамил, рамиприл, симвастатин, торасемид ва гидрохлортиазид билан биргаликда ишлатилганда эмпаглифлозиннинг фармакокинеткаси ўзгармайди. Эмпагифлозинни гемфиброзил, рифампицин ва пробенецид билан биргаликда қўллаш натижасида эмпаглифлозиннинг АUC қийматининг 59 гa ошиши кузатилди; Teгишли равишда 35% вa 53%, aммo бу ўзгаришлар клиник жиҳатдан аҳамиятли деб ҳисобланмади. Эмпаглифлозин метформин, глимепирид, пиоглитазон,  ситаглиптин, линаглиптин, варфарин, дигоксин, рамиприл, симвастатин, гидрохлортиазид, торасемид вa oрал контрацептив воситаларнинг фармакокинетикасига ҳеч қандай клиник таъсир кўрсатмайди.  

Сийдик ҳажмининг ошиши дозага ҳам, клиник аҳамиятга ҳам эга эмас. 800 мг дaн oртиқ  дозани қўллаш тажрибаси йўқ.

Даво: эмпаглифлозинни дозаси ошириб юборилган ҳолларда , беморни клиник ҳолатига мувофиқ парваришлаш ва даволашни амалга ошириш керак.

Чиқарилиш шакли

Қобиқ билан ўралган  25 мг, 10 мг таблеткалар.

Икки томонлама алюмин (зарқоғоз) фолга билан қопланган блистерларда 10 тадан таблеткалар жойлаштирилган.

1 ёки 3 блистердан қўллаш учун йўриқнома билан картон қутига жойлаштирилган. 

Ҳомиладорлик  пайтида эмпаглифлозинни қўллаш самарадорлиги ва хавфсизлиги тўғрисида маълумотларнинг етарли эмаслиги аниқланган. Ҳайвонларда клиник тадқиқотларда олинган маълумотлар эмпаглифлозинни она сутидан ажралиши аниқланган. Эмизиш вақтида  янги туғилган чақалоқлар ва болаларга таъсир қилиш хавфи истисно этилмайди. Эмизиш даврида эмизикли аёлларга  эмпаглифлозинни қўллаш ман этилади. Агар  эмизиш даврида эмпаглифлозинни қўллаш керак бўлган тақдирда, болани кўкрак билан эмизишни тўхтатиб турилиш тавсия этилади.