REBETOL 0,2 kapsulalar N140

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

REBETOL

REBETOL^®

Preparatning savdo nomi: REBETOL

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): ribavirin (ribavirin)

Dori shakli: kapsulalar

Tarkibi:

1 kapsula quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 200 mg ribavirin;

yordamchi moddalar: mikrokristall sellyuloza, laktoza monogidrati, natriy kroskarmelloza, magniy stearati; kapsula qobig‘ining tarkibi: titan dioksidi, jelatin; kapsulaga yozuvlarni tushirish uchun siyoh tarkibi: shellak, suvsiz etanol, izopropanol, n-butanol, propilenglikol, ammoniy gidroksidi, FD&C xavorang №2 alyumin laki (Ye132).

Ta‘rifi: xira, oq rangli, oq rangli kukun saqlovchi qattiq jelatin kapsulalar. Korpusiga havorang siyoh bilan “200 mg” va havorang yo‘l, qopqoqchasiga – “SP” harflari va havorang yo‘l tushirilgan;

Farmakoterapevtik guruhi: bevosita ta‘sir etuvchi viruslarga qarshi vositalar; nukleozidlar va nukleotidlar.

ATX kodi: J05A B04.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Rebetol (ribavirin) nukleozidlarning sintetik analogi bo‘lib, in vitro sharoitda ayrim RNK- va DNK-viruslariga nisbatan faol. Surunkali S gepatitini ribavirin bilan monoterapiya, davolashni 6 – 12 oyidan keyin va keyingi kuzatishning 6 oyi davomida virusning eliminasiyasiga (S gepatitining RNK-virusi) yoki jigarning gistologik manzarasini yaxshilanishiga olib kelmaydi. Lekin klinik sinovlarda ribavirinni peginterferon alfa-2b yoki interferon alfa-2b bilan majmuasi, peginterferon alfa-2b yoki interferon alfa-2b monoterapiyasi bilan solishtirganda, davolashga javob darajasini oshishiga olib kelgan. Ribavirinni peginterferon alfa-2b yoki interferon alfa-2b bilan majmuasi tufayli S gepatiti virusiga samarani o‘zgartirish mexanizmi noma‘lum.

Farmakokinetikasi

Bir martalik doza ichga qabul qilinganidan keyin ribavirin oson so‘riladi (Tmax=1,5 s) va organizmda tez taqsimlanadi. Organizmdan chiqarilish fazasi uzoq vaqtni egallaydi. Bir martalik dozani so‘rilishi, taqsimlanishi va chiqarilishini yarim davrlari muvofiq 0,05, 3,73 va 79 soatlarni tashkil qiladi. Ribavirin jadal so‘riladi; nishonlangan dozaning taxminan 10% axlat bilan chiqariladi. Lekin mutloq biokiraolishligi taxminan 45%-65% ni tashkil qiladi, bu, extimol, birinchi o‘tish metabolizmi bilan bog‘liq. Ribaverinning 200 mg dan 1200 mg gacha miqdordagi bir martalik dozalari qabul qilinganida, doza va biokiralishligi (AUC_tf) ko‘rsatgichi orasida to‘g‘ri chiziqli bog‘liqlik bor. Taqsimlanish hajmi taxminan 5000 l ni tashkil qiladi. Rebetol plazma oqsillari bilan bog‘lanmaydi.

Ribavirinni plazma tashqari yo‘li bilan olib o‘tilishi eritrositlar uchun ayniqsa batafsil o‘rganilgan; tashilishni asosan ye_s tur muvozanatlovchi nukleozidli olib o‘tuvchi ishtirokida yuz berishi ko‘rsatilgan. Bu tur olib o‘tuvchi deyarli barcha tur xujayralarda mavjud va ribavirinning katta taqsimlanish xajmini belgilovchi omil bo‘lishi mumkin. Yangi qon/plazmadagi ribavirinning konsentrasiyasini nisbati – taxminan 60:1, yangi qondagi ribavirinning oshiqchasi eritrositlarda alohida ribavirinning nukleotidlari ko‘rinishida mavjud bo‘ladi.

Ribavirin ikki yo‘l bilan metabolizmga uchraydi: 1) qaytuvchi fosforlanish va
2) parchalanuvchi aylanish, unga deribozilasiya va triazolli karboksil metaboliti xosil bo‘lishi bilan amidli gidroliz kiradi. Ribavirinning o‘zi va uning metabolitlari – triazolkarboksamid va triazolkarbon kislotasi – organizmdan siydik bilan chiqariladi.

Bir martalik doza peroral qo‘llanganidan keyin ribavirin farmakokinetikani yuqori inter- va intrasub‘ektiv o‘zgaruvchanlikni namoyish qiladi (AUC va Cmax ko‘rsatgichlar uchun intrasub‘ektiv o‘zgaruvchanlik taxminan 30% ni tashkil qiladi), bu jigar orqali birinchi o‘tishda ekstensiv metabolizmi, shuningdek qon tizimi  uchun ham, hamda tashqi olib o‘tishi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin.

Ko‘p marta qo‘llanganida ribavirin jigarda ekstensiv to‘planadi; ko‘p marta qabul qilinganida va bir marta qabul qilingandagi biokiraolishligining (AUC_tf) ko‘rsatgichlarini nisbati oltiga teng. Peroral qabul qilinganida (600 mg kuniga ikki marta) ribavirinning plazmadagi stasionar konsentrasiyasiga 4-nchi haftaning oxirida erishilgan; bunda u taxminan 2200 mg/ml ni tashkil qilgan. Qabul qilish to‘xtatilganidan keyin ribavirinning yarim chiqarilish davri taxminan 298 soatni tashkil qilgan, bu, ehtimol, uni plazmadan tashqari strukturalardan sekin chiqarilishini ko‘rsatadi.

Urug‘ suyuqligiga kirish qobilyati

Ribavirinni urug‘ suyuqligiga kirish qobiliyati o‘rganilgan. Urug‘ suyuqligidagi ribavirinning konsentrasiyasi, qon zardobidagiga nisbatan taxminan 2 marta yuqori. Lekin davolanayotgan erkak bilan jinsiy aloqadan keyin ayoldagi ribavirinning tizimli ekspozisiyasi, qon plazmasidagi ribavirinning terapevtik konsentrasiyalari bilan solishtirganda juda cheklangan bo‘lib qoladi.

Ribavirinning bir martalik peroral dozasining biokiraolishligi yog‘larni yuqori saqlovchi ovqat bilan bir vaqtda qabul qilinganida oshadi (ikki ko‘rsatgichlari AUC_tf va C_max 70% ga oshadi). Ehtimol, bu tekshirishdagi biokiraolishligini oshishi sekinlashgan tashilishi yoki o‘zgargan rN hisobiga yuz bergan. Bu tadqiqotning klinik ahamiyati noma‘lum. Samaradorligini baxolash bo‘yicha asosiy klinik tadqiqotda, ribavirinning maksimal plazma konsentrasiyasiga erishish uchun pasientlarga ribavirinni ovqat bilan birga qabul qilish taklif etilgan.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ribavirinning farmakokinetikasi bir marta qabul qilinganida, nazorat bilan solishtirganda (kreatin klirensi >90 ml/min) o‘zgaradi (AUC_tf va C_max ko‘rsatgichlari oshadi). Bu o‘zgarishlar, ko‘proq bunday bemorlarda xaqiqiy klirensni pasayishi bilan bog‘liq. Ribavirinning konsentrasiyasi gemodializda ahamiyatli o‘zgarmaydi.

Og‘irligi past, o‘rtacha yoki yaqqol darajali jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu tasnifi bo‘yicha A, V yoki S turlari) bo‘lgan bemorlarga bir martalik doza yuborilganida ribavirinning farmakokinetikasi, nazorat guruhidagi sog‘lom shaxslardagi ribavirinning farmakokinetikasiga o‘xshash.

65 yoshdan oshgan bemorlarda yoshga qarab kapsulalardagi ribavirinning farmakokinetikasini ahamiyatli o‘zgarishlari aniqlanmagan.

Populyasion farmakokinetik tahlil 4 nazoratli klinik tadqiqotlarni ishlatish bilan qon zardobidagi (namunalarni kam olishda) konsentrasiyani darajalariga nisbatan o‘tkazilgan. Klirensning ko‘rsatgichlarida ishlab chiqilgan model, tana vazni, jins, yosh va qon zardobidagi kreatinin asosiy kovariatlar bo‘lganini ko‘rsatgan. Erkaklarda klirens, ayollarga qaraganda taxminan 20% ga yuqori bo‘lgan. Tana vazni ko‘rsatgichi bilan klirens oshgan va 40 yoshdan oshganlarda pasaygan. Bu kovariatlarni ribavirinning klirensiga ta‘siri, ahamiyatli o‘zgaruvchanligi sababli cheklangan klinik axamiyatga ega, u ushbu taxlil modelida xisobga olinmagan.

Rebetolning kapsula shakli surunkali S gepatiti bo‘lgan 5-16 yoshli bolalardagi farmakokinetikasi, kattalardagi bilan o‘xshash.

Qo‘llanilishi

Uchta preparatlar bilan davolash sxemasi. Rebetol boseprevir va peginterferon alfa-2b bilan majmuada jigarning kompensasiyalangan kasalligi bilan surunkali S gepatiti bo‘lgan, ilgari davolanmagan yoki oldingi davolash samarasiz bo‘lgan katta (18 yoshli va katta) pasientlarni davolash uchun ko‘rsatilgan.

Agar Rebetol preparati peginterferon alfa-2b va boseprevir bilan majmuada qo‘llansa, bu preparatlarning qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalari bilan tanishish kerak.

Ikkita preparatlar bilan davolash sxemasi. Rebetol kattalar, o‘smirlar va 3 yoshli va undan katta bolalarda surunkali S gepatitini davolash uchun ko‘rsatilgan: preparatni faqat peginterferon alfa-2b yoki interferon alfa-2b bilan majmuada qo‘llash kerak. Rebetolni monoterapiya sifatida qo‘llash mumkin emas.

Agar Rebetol preparati peginterferon alfa-2b va interferon alfa-2b bilan majmuada qo‘llansa, bu preparatlarning qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalari bilan tanishish kerak.

Rebetol preparatini interferonning boshqa shakllari (masalan, alfa-2b bo‘lmagan shakllari) bilan majmuada qo‘llashning xavfsizligi va samaradorligi bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q.

Ilgari davolanmagan pasientlar.

Kattalar (18 yoshli va katta).

Rebetol quyidagilarda ko‘rsatilgan:

• uchta preparatlar bilan davolash sxemasida: peginterferon alfa-2b va boseprevir bilan majmuada jigarning kompensasiyalangan kasalligi bilan surunkali S gepatiti (genotip 1) bo‘lgan katta pasientlarda;
• ikkita preparatlar bilan davolash sxemasida: peginterferon alfa-2b yoki interferon alfa-2b bilan majmuada ilgari davolanmagan surunkali S gepatiti bo‘lgan katta pasientlarda, jigar faoliyatining dekompensasiyasi bo‘lmaganda, ALT va S gepatiti virus RNK darajasi yuqori bo‘lganida;
• ikkita preparatlar bilan davolash sxemasida: peginterferon alfa-2b bilan majmuada kompensasiyalangan sirrozi va/yoki klinik barqaror yondosh OITV-infeksiyasi bo‘lgan pasientlarda surunkali S gepatitini davolash uchun.

3 yosh va undan katta bolalar, o‘smirlar.

Rebetol ilgari davolanmagan, jigar faoliyatining dekompensasiyasi bo‘lmagan va S gepatiti virusi RNK si bo‘lgan 3 yoshli va undan katta bolalarda, shuningdek o‘smirlarda peginterferon alfa-2b yoki interferon alfa-2b bilan majmuada surunkali S gepatitini davolash uchun ko‘rsatilgan.

Agar katta yoshga yetguncha davolashni qoldirish masalasi hal qilinayotgan bo‘lsa, majmuaviy davolash o‘sishni kechikishini chaqirishini yodda tutish kerak, u ayrim pasientlarda qaytmas bo‘lishi mumkin. Davolash xaqidagi qaror shaxsiy ravishda asosda qabul qilinishi kerak.

Ilgari davolangan pasientlar.

Kattalar.

Rebetol quyidagilarda ko‘rsatilgan

• uchta preparatlar bilan davolash sxemasida: peginterferon alfa-2b va boseprevir bilan majmuada jigarning kompensasiyalangan kasalligi bilan surunkali S gepatiti (genotip 1) bo‘lgan katta pasientlarda;
• ikkita preparatlar bilan davolash sxemasida: peginterferon alfa-2b bilan majmuada surunkali S gepatiti bo‘lgan pasientlarda, ularda faqat interferon alfa (polietilenglikol bilan bog‘langan yoki bog‘lanmagan (pegilirlangan yoki pegirillanmagan)) yoki uning ribavirin bilan majmuasi bilan ilgarigi davolash samarasiz bo‘lganda;
• ikkita preparatlar bilan davolash sxemasida: peginterferon alfa-2b bilan majmuada surunkali S gepatiti bo‘lgan pasientlarni davolash uchun, ularda interferon alfa bilan ilgarigi monoterapiya boshidan samarasiz bo‘lgan (davolash kursini tamomlanishi vaqtida ALT ni normallashishi), lekin keyinchalik qaytalanish yuz bergan.

Qo‘llash usuli va dozalari

Davolash va nazoratni surunkali S gepatitini davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor o‘tkazishi kerak.

Rebetol peginterferon alfa-2b yoki interferon alfa-2b bilan majmuada (ikkita preparatlar bilan davolash sxemasi), yoki surunkali S gepatiti (genotip 1) bo‘lgan kattalarda – boseprevir va peginterferon alfa-2b bilan majmuada (uchta preparatlar bilan davolash sxemasi) qo‘llanishi kerak.

Ularni buyurish xaqidagi ma‘lumotlar bo‘yicha boseprevir va peginterferon alfa-2b yoki interferon alfa-2b ning tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalari bilan tanishish kerak.

Dozalash.

Rebetol preparatining dozasi pasientning tana vazniga bog‘liq. Rebetol (kapsulalar) har kuni, ovqat bilan, ikki marta (ertalab va kechqurun) ichga qabul qilinadi.

Katta pasientlar.

Rebetol preparatining dozasi pasientning tana vazniga bog‘liq (1-jadvalga qarang).

Rebetol peginterferon alfa-2b (haftada 1,5 mkg/kg), yoki interferon alfa-2b (3 mln. XB haftada 3 marta) bilan majmuada qo‘llash kerak. Majmuaviy davolash sxemasini tanlash, tanlangan majmuaning kutilayotgan samaradorligi va xavfsizligini xisobi bilan, xar bir pasient uchun shaxsiy ravishda o‘tkaziladi. Agar boseprevir uchta preparatlar bilan davolash sxemasida ishlatilsa, uning tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan tanishish kerak.

Rebetol (kapsulalar) preparatini boseprevir va peginterferon alfa-2b bilan majmuada yoki peginterferon alfa-2b bilan qo‘llash.

Ilgari davolanmagan pasientlardagi davolash davomiyligi.

Uchta preparatlar bilan davolash sxemasi. Boseprevir va peginterferon alfa-2b ning tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalari bilan tanishish kerak.

Ikkita preparatlar (peginterferon alfa-2b) bilan davolash sxemasi.

Turg‘un virusologik javob rivojlanishini prognozlash. S gepatiti virusi RNK sini yo‘qolishiga yoki 4 yoki 12 hafta davolashdan keyin adekvat virusologik javobga erishilmagan S gepatiti virusining 1 genotipi bilan infeksiyalangan pasientlarda, turg‘un virusologik javobni rivojlanish ehtimoli juda past; davolashni to‘xtatish masalasini ko‘rish kerak.

• Genotip 1:
• 12 hafta davolashdan keyin S gepatiti virusi RNK sini yo‘qotilishiga erishilgan pasientlarda, davolashni 9 oy davomida davom ettirish kerak (umumiy, 48 hafta davolash);
• Davolashning 12-nchi haftasida S gepatiti virusi RNK sini darajasini pasayishi ≥2 log ni tashkil qilgan pasientlar, davolashning 24-nchi haftasida qayta tekshirilishlari kerak va agar S gepatiti virusi RNK si aniqlash chegarasidan tashqarida bo‘lsa, davolashni to‘liq kurs tugagunicha davom ettirish kerak (umumiy, 48 hafta davolash). Agar 24-nchi haftada S gepatiti virusi RNK sini darajasi aniqlansa, davolashni to‘xtatish masalasini ko‘rish kerak:
• Genotip 1 infeksiyasi va virus yuklamasi past (<600000 XB/ml) bo‘lgan pasientlarda, ularda 4-nchi haftada S gepatiti virusi RNK sini yo‘qotilishiga erishiladi va 24-nchi haftada saqlanadi, davolash 24-nchi haftada to‘xtatiladi yoki qo‘shimcha 24 hafta davomida davom ettiriladi (umumiy, 48 hafta davolash). Lekin 24 haftalik davolash kursi, 48 haftalik davolash kursiga qaraganda, qaytalanishning yuqoriroq xavfi bilan birga kechadi.
• Genotip 2 yoki 3: ikkita preparatlar bilan tavsiya etilgan davolash davomiyligi,  S gepatiti virusi koinfeksiyasi va OITV bo‘lgan pasientlardan tashqari, barcha pasientlar uchun 24 haftani tashkil qiladi, ular davolashni 48 hafta davomida olishlari kerak.
• Genotip 4: odatda genotip 4 virusi bilan infeksiyalangan pasientlar, garchi cheklangan klinik ma‘lumotlar (n=66) bu pasientlarda va genotip 1 bo‘lgan pasientlarda ikkita preparatlar bilan davolash davomiyligining o‘xshashligini ko‘rsatsada, davolashga og‘irroq beriladilar.

Ilgari davolanmagan, S gepatiti virusi va OITV  bilan koinfeksiyalangan pasientlarda davolash davomiyligi.

Ikkita preparatlar bilan davolash sxemasi.  Rebetol preparatini qo‘llashning tavsiya etilgan davomiyligi (dozalash tana vazniga qarab) S gepatiti virusi va OITV  bilan koinfeksiyalangan pasientlarda, genotipdan qat‘iy nazar 48 haftani tashkil qiladi

(1-jadvalga qarang).

S gepatiti virusi va OITV  bilan koinfeksiyasi bo‘lgan pasientlarda javobni rivojlanishi yoki yo‘qligini prognozlash. Davolashning 12 haftasidagi erta virusologik javob (virusologik yuklamani 2 log ga pasayishi sifatida belgilangan yoki S gepatiti virusi RNK darajasi aniqlash darajasidan past turg‘un virusologik javob rivojlanishiga nisbatan prognostik omil xisoblanadi. Rebetolni peginterferon alfa-2b bilan majmuada qabul qilgan, S gepatiti virusi va OITV koinfeksiyasi bo‘lgan pasientlarda turg‘un virusologik javob rivojlanishiga nisbatan salbiy prognoz ko‘rsatgichi 99% (67/68; 1-tadqiqot) ni tashkil qilgan. S gepatiti virusi va OITV koinfeksiyasi bo‘lgan, ikkita preparatlar bilan davolash sxemasini qabul qilgan pasientlar orasida ijobiy prognoz ko‘rsatgicha 50% (52/104) ni tashkil qilgan.

Takroriy davolangan pasientlarda davolash davomiyligi.

Uchta preparatlar bilan davolash sxemasi. Boseprevir va peginterferon alfa-2b ning tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan tanishish kerak.

Ikkita preparatlar (peginterferon alfa-2b) bilan davolash sxemasi.

Turg‘un virusologik javob rivojlanishini prognozlash. Davolashni 12-nchi haftasida zardobdagi S gepatiti virusi RNK sini darajasi aniqlash darajasidan past bo‘lgan, genotipidan qat‘iy nazar barcha pasientlar, ikkita preparatlar bilan 48 haftalik davolash kursini olishlari kerak. 12-nchi haftada virusologik javobga (S gepatiti virusi RNK darajasi aniqlash chegarasidan past)  erishilmagan pasientlarni takroriy davolashda, 48 hafta davolashdan keyin turg‘un virusologik javob rivojlanishini ehtimoli kam.

Virusologik javob kuzatilmagan genotip 1 bo‘lgan pasientlarda davomiyligi 48 haftadan ko‘proq bo‘lgan polietilenglikol bilan bog‘langan interferon alfa-2b va ribavirin majmuasi bilan takroriy davolash o‘rganilmagan.

Rebetol (kapsulalar) preparatini interferon alfa-2b bilan majmuada qo‘llash (faqat ikkita preparatlar bilan davolash sxemasi).

Interferon alfa-2b qo‘llashdagi davolash davomiyligi. Klinik tadqiqotlarning tajribasiga asoslanib, ikkita preparatlar bilan tavsiya etilgan davolash davomiyligi kamida 6 oyni tashkil qiladi. Bu klinik tadqiqotlar vaqtida pasientlar yil davomida davolanganlar; davolashning 6 oyidan keyin virusologik javobga (S gepatiti virusi RNK darajasi aniqlash chegarasidan past) erishilmagan pasientlarda, turg‘un virusologik javob rivojlanishini (S gepatiti virusi RNK darajasi davolash kursi tugaganidan keyin 6 oy davomida aniqlash chegarasidan past) extimoli juda past bo‘lgan.

• Genotip 1. 6 oy davolashdan keyin S gepatiti virusi RNK si bo‘lmagan pasientlarda, ikkita preparatlar bilan davolashni keyingi 6 oy davomida davom ettirish kerak (umuman 1 yil).
• Genotip 1. Bo‘lmagan 6 oy davolashdan keyin S gepatiti virusi RNK siga salbiy testi bo‘lgan 1 yoshgacha bo‘lgan pasientlarda ikkita preparatlar bilan davolashni uzaytirish xaqidagi qaror, boshqa prognostik omillarga (masalan, 40 yoshdan katta pasientlar, erkak jinsi, jigarni ko‘priksimon fibrozi) asoslanishi kerak.

Bolalar (ikkita preparatlar bilan davolash sxemasi).

Bolalar va o‘smirlarda Rebetol preparatining dozasi tana vazniga qarab, peginterferon alfa-2b va interferon alfa-2b – tana yuzasining maydoniga qarab aniqlanadi.

Bolalar uchun peginterferon alfa-2b bilan majmuaviy davolashda dozalash.

Peginterferon alfa-2b ning tavsiya etilgan dozasi sutkada 15 mg/kg dozadagi Rebetol preparati bilan majmuada haftasiga 60 mkg/m² ni (teri ostiga)  tashkil qiladi (2-jadvalga qarang).

Bolalar uchun interferon alfa-2b bilan majmuaviy davolashda dozalash.

Bolalar ishtirokidagi klinik tadqiqotlarda ribavirin va interferon alfa-2b muvofiq sutkada 15/mg/kg va haftada 3 mln. XB/m² dozalarda qo‘llangan (2-jadvalga qarang).

Bolalarda davolash davomiyligi.

• Genotip 1. Ikkita preparatlar bilan tavsiya etilgan davolash davomiyligi 1 yilni tashkil qiladi. Bolalarda standart interferon bilan majmuaviy davolash bo‘yicha klinik ma‘lumotlarni ekstrapolyasiyasiga muvofiq (interferon alfa-2b/Rebetol uchun salbiy prognoz ko‘rsatgichi – 96%), 12-nchi haftada virusologik javobga erishilmagan pasientlarda, turg‘un virusologik javobga erishishni extimoli juda past. Shuning uchun agar 12-nchi haftada S gepatiti virusi RNK darajasi, dastlabki ko‘rsatgichi bilan solishtirganda <2 log₁₀ pasaygan yoki agar 24-nchi haftada S gepatiti virusi RNK darajalari aniqlansa, bolalar va o‘smirlarda davolashni to‘xtatish tavsiya etiladi.
• Genotip 2 yoki 3. Ikkita preparatlar bilan tavsiya etilgan davolash davomiyligi 24 haftani tashkil qiladi.
• Genotip 4. Klinik tadqiqotlarda faqat genotip 4 bo‘lgan 5 bolalar va o‘smirlarda peginterferon alfa-2b/Rebetol majmuasi bilan davolanganlar. Ikkala preparatlar bilan tavsiya etilgan davolash davomiyligi 1 yilni tashkil qiladi. Agar peginterferon alfa-2b va Rebetol preparati majmuasini qabul qilayotgan bolalar va o‘smirlarda davolashning 12-nchi haftasida darajalariS gepatiti virusi RNK darajalari dastlabki ko‘rsatgichi bilan solishtirganda <2 log₁₀ pasaygan yoki agar 24-nchi haftada S gepatiti virusi RNK darajalari aniqlansa, davolashni to‘xtatish tavsiya etiladi.

Barcha pasientlar uchun dozani modifikasiya qilish.

Majmuaviy davolash. Rebetol preparati va peginterferon alfa-2b yoki interferon alfa-2b yoki Rebetol preparati, peginterferon alfa-2b va boseprevir bilan majmuaviy davolash vaqtida og‘ir nojo‘ya reaksiyalar yoki laboratoriya ko‘rsatgichlarida patologik og‘ishlar paydo bo‘lganida, nojo‘ya reaksiyalar yo‘qolgunicha dozani modifikasiya qilish kerak (3-jadvalda ko‘rsatilganidek). Boseprevirning dozasini pasaytirish tavsiya etilmaydi. Dozalarni modifikasiya qilish bo‘yicha qo‘llanma klinik tadqiqotlar davomida ishlab chiqilgan (3-jadval). Davolashning natijalari uchun davolash sxemasiga rioya qilish muxim bo‘lishi mumkinligi tufayli, doza tavsiya etilgan standart dozaga maksimal yaqin saqlangan bo‘lishi kerak. Samaradorlik natijalariga ribavirinning dozasini pasaytirishni potensial salbiy ta‘sirini istisno qilish mumkin emas.

* NYUG – normaning yuqori chegarasi.

** Dozani modifikasiya qilish va preparatni bekor qilish bo‘yicha polietilenglikol bilan bog‘langan interferon alfa-2b va interferon alfa-2b ni tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalari bilan tanishish kerak.

1. Izox. Katta pasientlarda Rebetol preparatining dozasini 1-nchi pasaytirish – sutkada 200 mg ga (1400 mg qo‘llayotgan pasientlardan tashqari, ular uchun dozani sutkada 400 mg ga pasaytirish kerak). Zarurati bo‘lganida, Rebetol preparatining dozasini 2-nchi pasaytirish qo‘shimcha sutkada 200 mg ni tashkil qiladi. Rebetol preparatining dozasi sutkada 600 mg gacha pasaytirilgan pasientlar, 1 kapsulani (200 mg) ertalab va 2 kapsulani (200 mg dan) kechqurun qabul qilishlari kerak.

Rebetol preparati va peginterferon alfa-2b qabul qilayotgan bolalar va o‘smirlarda Rebetol preparatining dozasini 1-nchi pasaytirish – sutkada 12 mg/kg ga, Rebetol preparatining dozasini 2-nchi pasaytirish – sutkada 8 mg/kg ga. Rebetol preparati va interferon alfa-2b qabul qilayotgan bolalar va o‘smirlarda Rebetol preparatining dozasini 1-nchi pasaytirish – sutkada 7,5 mg/kg ga.

2. Izox. Katta pasientlarda Rebetol preparati va peginterferon alfa-2b bilan davolanayotgan katta pasientlarda peginterferon alfa-2b dozasini 1-nchi pasaytirish – haftada 1 mkg/kg gacha. Zarurati bo‘lganida, peginterferon alfa-2b dozasini 2-nchi pasaytirish haftada 0,5 mkg/kg gachani tashkil qiladi.

Rebetol preparati va peginterferon alfa-2b qabul qilayotgan bolalar va o‘smirlarda peginterferon alfa-2b dozasini 1-nchi pasaytirish – haftada 40 mkg/m² gacha; peginterferon alfa-2b dozasini 2-nchi pasaytirish – haftada 20 mkg/m² gacha

Rebetol preparati va interferon alfa-2b qabul qilayotgan bolalar va o‘smirlarda interferon alfa-2b dozasi yarmiga pasaytiriladi.

Pasientlarning alohida guruhlari.

Buyrak faoliyatini buzilishi. Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlarda, bunday pasientlarda kreatininning ko‘rinadigan klirensini pasayishi oqibatida ribavirinning farmakokinetikasi o‘zgaradi. Shu sababga ko‘ra Rebetol preparatini qo‘llashdan oldin barcha pasientlarda buyrak faoliyatini tekshirish tavsiya etiladi. Kreatinin klirensi < 50 ml/min bo‘lgan pasientlarda Rebetol preparatini qo‘llash mumkin emas. Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlarni anemiya rivojlanishiga nisbatan ko‘proq tekshirish kerak. Agar qon zardobida kreatininning darajasi
> 2,0 mg/dl gacha oshsa (3-jadvalga qarang) Rebetol preparati va peginterferon alfa-2b/ interferon alfa-2b ni bekor qilish kerak.

Jigar faoliyatini buzilishi. Ribavirin va jigar faoliyati orasida farmakokinetik o‘zaro ta‘sir kuzatilmagan. Shuning uchun jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlarda Rebetol preparatining dozasiga tuzatish kiritish zarurati yo‘q. Jigar faoliyatini buzilishini og‘ir shakli yoki dekompensasiyalangan sirrozi bo‘lgan pasientlarda ribavirinni qo‘llash mumkin emas.

Keksa yoshli pasientlar (≥ 65 yosh). Ribavirinning farmakokinetikasiga yoshni yaqqol ta‘siri kuzatilmagan. Lekin, yoshroq pasientlardagi kabi Rebetol preparatini qo‘llashdan oldin buyrak faoliyatini tekshirish kerak.

18 yoshgacha bo‘lgan pasientlar. Rebetol 3 yoshli va undan katta bolalarda, shuningdek o‘smirlar peginterferon alfa-2b yoki interferon alfa-2b bilan majmuada qo‘llanishi mumkin. Bunday pasientlarda interferonning boshqa shakllari (alfa-2b bo‘lmagan) qo‘llanganida Rebetolning xavfsizligi va samaradorligi o‘rganilmagan.

S gepatiti virusi va OITV koinfeksiyasi bo‘lgan pasientlar. Teskari transkriptazaning nukleozidli ingibitorlarini (TTNI) ribavirin va interferon alfa-2b yoki peginterferon alfa-2b bilan birga davolanayotgan pasientlarda, mitoxondrial toksiklik, laktoasidoz va jigar faoliyatining dekompensasiyasi paydo bo‘lishining xavfi yuqori bo‘lishi mumkin. Antiretrovirusli preparatning tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan tanishish kerak.

Qo‘llash usuli

Rebetol preparatini peroral qo‘llash kerak. Utilizasiya va ishlov berish bo‘yicha maxsus choralar talab qilinmaydi.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Kattalar.

Uchta preparatlar bilan davolash sxemasi. Boseprevirning tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan tanishish kerak.

Ikkita preparatlar bilan davolash sxemasi.

Rebetol (kapsulalar) preparatining xavfsizligi ilgari interferonlar bilan davolanmagan pasientlar ishtirokidagi 4 klinik tadqiqotlarning ma‘lumotlari bo‘yicha baxolangan: 2 tadqiqotlarda Rebetol preparati interferon alfa-2b bilan majmuada va yana ikki – peginterferon alfa-2b bilan majmuada qo‘llashda o‘rganilgan.

Interferon alfa-2b va ribavirin bilan davolangan pasientlarda interferon bilan oldingi davolash tugatilishi bilan qaytalanishdan keyin, shuningdek qisqaroq  davri davomida davolanganlar, ehtimol, quyida ta‘riflanganga qaraganda yaxshiroq xavsizlik profiliga egalar.

4-jadvalda ko‘rsatilgan nojo‘ya reaksiyalar, ilgari davolanmagan kattalar ishtirokidagi klinik tadqiqotlar davomida, 1 yil davomida davolangan va preparatni postmarketing qo‘llash davomida kuzatilgan. Ayrim nojo‘ya reaksiyalar, odatda interferonni qo‘llash bilan bog‘liq bo‘lgan, lekin S gepatitini davolashda (ribavirin bilan majmuada) paydo bo‘lganlari ham 4-jadvalda ko‘rsatilgan. Shuningdek interferonlar bilan monoterapiyada paydo bo‘lishi mumkin bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar bo‘yicha peginterferon alfa-2b va interferon alfa-2b ni qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalar bilan tanishish kerak. Nojo‘ya reaksiyalar tez-tezligini kamayishi tartibida a‘zolar tizimi sinflari bo‘yicha ko‘rsatilgan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha), tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha), kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha), juda kam hollarda (<1/10000), noma‘lum. Guruhlarda nojo‘ya reaksiyalar paydo bo‘lishini tez-tezligi jiddiyligini kamayishi tartibida ko‘rsatilgan.

Rebetol va peginterferon alfa-2b qabul qilgan 30% pasientlarda, va Rebetol va interferon alfa-2b qabul qilgan 37% pasientlarda gemoglobinning konsentrasiyasini >4 g/dl gacha pasayishi kuzatilgan. Rebetolni peginterferon alfa-2b yoki interferon alfa-2b bilan majmuada qabul qilgan 14% katta pasientlarda va 7% bolalar va o‘smirlarda gemoglobinning miqdorini 10 g/dl dan kamga pasayishi kuzatilgan.

Anemiya, neytropeniya va trombositopeniyaning ko‘pchilik xollari og‘irlik darajasi yengil (JSST tasnifi bo‘yicha 1-2 darajali) bo‘lgan, Rebetolni peginterferon alfa-2b bilan majmuasi bilan davolangan pasientlarda og‘irroq neytropeniyaning (JSST tasnifi bo‘yicha 3 darajali – 186 dan 39 ta (21%) va 4 darajali – 186 dan 13 ta (7%) bir necha hollari kuzatilgan.

JSST tasnifi bo‘yicha 3 darajali leykopeniya shu guruxdagi 7% pasientlarda kuzatilgan.

Sut kislotasi va gemoliz oqibatidagi bog‘langan bilirubinning darajalarini oshishi klinik sinovlar davomida Rebetolni peginterferon alfa-2b yoki interferon alfa-2b bilan majmuada olgan ayrim pasientlarda kuzatilgan, lekin davolash tugaganidan keyin 4 hafta o‘tgach dastlabki darajalariga qaytgan. Sut kislotasining yuqori darajalari bo‘lgan pasientlar orasida faqat bir nechtasida (majmuaviy davolangan) klinik podagra rivojlangan va bironta pasient uchun ham davolashni modifikasiyalash yoki klinik tadqiqotlardan chiqarish talab qilinmagan.

OITV va S gepatiti virusi bilan koinfeksiya

OITV va S gepatiti virusi bilan infeksiyalangan va Rebetolni peginterferon alfa-2b bilan majmuada olgan pasientlarda boshqa nojo‘ya reaksiyalar paydo bo‘lgan (va monoinfeksiyasi bo‘lgan pasientlarda paydo bo‘lmagan), tadqiqotlar davomida ular xaqida >5% tez-tezlikda xabar berilgan: og‘iz bo‘shlig‘ining kandidozi (14%), orttirilgan lipodistrofiya (13%), CD₄ limfositlar miqdorini pasayishi (9%), ishtahani pasayishi (8%), gamma-glutamiltransferaza darajasini oshishi (9%), belda og‘riq (5%), qon amilazasi darajasini oshishi (6%), qonda sut kislotasi darajasini oshishi (5%), sitolitik gepatit (6%), lipaza darajasini oshishi (6%), oyoq-qo‘llarda og‘riq (6).

Mitoxondrial toksiklik

S gepatiti virusi infeksiyasini davolash uchun NIOT va ribavirin qabul qilgan OITV bo‘lgan pasientlarda mitoxondrial toksiklik va laktoasidoz haqida xabar berilgan.

OITV va S gepatiti virusi bilan koinfeksiyalangan pasientlardagi laboratoriya ko‘rsatgichlari.

Garchi OITV va S gepatiti virusi bilan infeksiyalangan pasientlarda ko‘proq gematologik toksiklik (neytropeniya, trombositopeniya va anemiya) paydo bo‘lsada, ko‘pchilik xollarda bunday xolat dozani modifikasiyalash yo‘li bilan tuzatish kiritilishi mumkin bo‘lgan va kam hollarda davolashni to‘xtatishni talab qilgan.

Rebetolni peginterferon alfa-2b bilan majmuada qabul qilgan pasientlarda,  Rebetolni interferon alfa-2b bilan majmuada qabul qilgan pasientlarga qaraganda, ko‘proq gematologik patologik o‘zgarishlar xaqida xabar berilgan. 1 Tadqiqotda neytrofillarning mutloq soni darajasini 50 x 10⁹/l dan kamga pasayishi 4% pasientlarda kuzatilgan (8/194), trombositlar darajasini 50 x 10⁹/l dan kamga pasayishi 4% pasientlarda kuzatilgan (8/194). Anemiya xaqida (gemoglobin < 94 g/l) Rebetolni peginterferon alfa-2b bilan majmuada qabul qilgan 12% (23/194) pasientlarda xabar berilgan.

CD₄ limfositlar miqdorini pasayishi.

Rebetol preparatini peginterferon alfa-2b bilan majmuada davolash birinchi 4 haftada CD₄ xujayralarining mutloq sonini pasayishiga olib kelgan, CD₄ xujayralarining foiz miqdori o‘zgarmasdan qolgan. Doza pasaytirilganidan yoki davolash to‘xtatilganidan keyin CD₄ xujayralarining darajasi tiklangan. Rebetol preparatini peginterferon alfa-2b bilan majmuada qo‘llash, davolash davomida va keyingi kuzatish davrida OITV-viremiyani nazoratiga salbiy ta‘sir ko‘rsatmagan. Koinfeksiyasi va CD₄ xujayralarining darajasi <200/mkl bo‘lgan pasientlarda (N=25) davolashning xavfsizligi bo‘yicha cheklangan ma‘lumotlar bor.

Bir vaqtda qo‘llanayotgan antiretrovirusli preparatni bunday preparat uchun spesifik ko‘rinishlar va toksikligini davolash bo‘yicha tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan, shuningdek Rebetol preparatini peginterferon alfa-2b bilan majmuada toksikligini takrorlanish potensialini bilan tanishish kerak.

Bolalar va o‘smirlar (faqat ikkita preparatlar bilan davolash sxemasi).

Peginterferon alfa-2b bilan majmuada.

Peginterferon alfa-2b va Rebetol preparati bilan majmuaviy davolangan 107 bolalar va o‘smirlar (3 dan 17 yoshgacha) ishtirokidagi klinik tadqiqotda, dozani modifikasiya qilish 25% pasientlar uchun talab qilingan, xammadan ko‘proq anemiya, neytropeniya va tana vaznini pasayishi sababli. Garchi bolalar uchun o‘sishni kechikishi spesifik bo‘lsa xam, odatda, bolalar va o‘smirlarda nojo‘ya reaksiyalar profili kattalardagiga o‘xshash bo‘lgan. Peginterferon alfa-2b va Rebetol preparati bilan majmuaviy davolashda 48 hafta davomida o‘sishni kechikishi kuzatilgan, bu ayrim pasientlarda o‘sishni pasaygan ko‘rsatgichlariga olib kelgan. Tana vaznini pasayishi va o‘sishni kechikishi davolash davomida juda tez-tez kuzatilgan (davolashni tugatilish vaqtida, dastlabki ko‘rsatgichlar bilan solishtirganda, tana massasi va o‘sishni pasayishini o‘rtacha foizi muvofiq 15 va 8 foizlarni tashkil qilgan), o‘sish tezligi esa sekinlashgan (70% pasientlarda <3 foiz).

Keyingi kuzatishning 24-nchi haftasini oxirida tana vazni va o‘sishni dastlabki foizidan o‘rtacha pasayishi muvofiq 3 va 7 foizlarni tashkil qilgan, 20% bolalarda esa o‘sishni kechikishi saqlangan (o‘sish tezligi <3 foiz).

Davomli keyingi kuzatuvning 5 yillik tadqiqotida 107 bolalardan 94 tasi ishtirok qilgan. 24 hafta davomida davolangan bolalarda, 48 hafta davomida davolanganlar bilan solishtirganda,  o‘sishga ta‘siri kamroq ifodalangan. Davolashni boshlash vaqtidan to davomli keyingi kuzatuv tugagunicha davr vaqtida, 24 yoki 48 hafta davomida davolangan bolalarda yoshiga to‘g‘ri keladigan o‘sish foizi muvofiq 1,3 va 9,0 foizlarga pasaygan. 24 hafta davomida davolangan 24% bolalarda (11/46), va 48 hafta davomida davolangan 40% bolalarda (19/48), davolashni boshlash vaqtidan to 5 yillik davomli kuzatuv tugagunicha davr vaqtida, davolash oldidagi foizli dastlabki ko‘rsatgich bilan solishtirganda, yoshiga to‘g‘ri keladigan o‘sish foizini >15 foizga pasayishi kuzatilgan. 24 hafta davomida davolangan 11% bolalarda (5/46), va 48 hafta davomida davolangan 13% bolalarda (6/48), davolashni boshlash vaqtidan to 5 yillik davomli kuzatuv tugagunicha davr vaqtida, yoshiga to‘g‘ri keladigan o‘sishni dastlabki foizini >30 foizga pasayishi kuzatilgan. Davolashni boshlash oldidan to davomli keyingi kuzatuv tugagunicha davr vaqtida, 24 va 48 hafta davomida davolangan bolalarda yoshiga to‘g‘ri keluvchi tana vaznining foizi muvofiq 1,3 va 5,5 foizlarga pasaygan. Davolashni boshlash oldidan to davomli keyingi kuzatuv tugagunicha davr vaqtida, 24 va 48 hafta davomida davolangan bolalarda yoshiga to‘g‘ri keluvchi TMI (tana vaznining indeksi) muvofiq 1,8 va 7,5 foizlarga pasaygan. Keyingi kuzatuvning 1 yilidan keyin o‘sish foizini o‘rtacha ko‘rsatgichlarini pasayishi prepubertat yoshdagi bolalarda yaqqolroq bo‘lgan. Davolash fazasi davomida kuzatilgan o‘sish, tana vazni va TMI ning Z-ko‘rsatgichlarini pasayishi, normal populyasiya bilan solishtirganda, 48 hafta davomida davolangan bolalarda davomli kuzatuv davrini oxirida butunlay yo‘qolmagan.

Bu tadqiqotda davolash fazasida barcha pasientlar orasida eng tarqalgan nojo‘ya reaksiyalar quyidagilar bo‘lgan: pireksiya (80%), bosh og‘rig‘i (62%), neytropeniya (33%), charchoqlik (30%), anoreksiya (29%) va in‘eksiya joyida eritema (29%). Faqat 1 pasientda nojo‘ya reaksiya (trombositopeniya) paydo bo‘lishi sababli davolash to‘xtatilgan. Og‘ir nojo‘ya reaksiyalar xaqida 7% (8/107) pasientlarda xabar berilgan, ular quyidagilar: in‘eksiya joyida og‘riq (1%), oyoq-qo‘llarda og‘riq (1%), bosh og‘rig‘i (1%), neytropeniya (1%) va pireksiya (4%). Davolash bilan bog‘liq bo‘lgan muxim nojo‘ya reaksiyalar, asabiylik (8%), tajovvuzkorlik (3%), g‘azab (2%), depressiya/kayfiyatsizlik (4%) va gipotireoz (3%) bo‘lgan; 5 pasientlar gipotireoz/TTG darajasini oshishi sababli levotiroksin bilan davolanganlar.

Interferon alfa-2b bilan majmuada.

Interferon alfa-2b va Rebetol preparati bilan majmuaviy davolangan 3 dan 16 yoshgacha bo‘lgan 118 bolalar va o‘smirlar ishtirokidagi klinik tadqiqotlarda, nojo‘ya reaksiyalar paydo bo‘lganligi sababli 6% pasientlarda davolash to‘xtatilgan. Garchi bolalarda o‘sishni kechikishiga taalluqli spesifik muammo bo‘lsa ham – davolash davomida o‘sish foizini (foizni o‘rtacha pasayishi – 9 foizga) va tana vaznini foizini (foizni o‘rtacha pasayishi – 13 foizga) pasayishi kuzatilgan, odatda, bolalar va o‘smirlarda nojo‘ya reaksiyalar profili kattalardagiga o‘xshash bo‘lgan. Davolash tugatilganidan keyingi 5 yil davomida bolalarda o‘sishning o‘rtacha ko‘rsatgichi 44 foizni tashkil qilgan, bu shu gurux uchun o‘rtacha norma ko‘rsatgichlaridan past va ularni o‘rtacha dastlabki o‘sishidan past (48 foizga) bo‘lgan. 97 tadan 20 ta bolalarda (21%) o‘sish foizi >15 foizga pasaygan, ulardan 20 bolalardan 10 tasida, davolash boshlangandan to kuzatuv oxirigacha (5 yil) davrida o‘sish foizini pasayishi >30 foiz bo‘lgan. Yakuniy o‘sish haqida ma‘lumotlar katta yoshda bu bolalardan 14 tasi bo‘yicha olingan; bu ma‘lumotlarga muvofiq 12 pasientlarda o‘sish ko‘rsatgichini tanqisligi, davolash tugaganidan keyin 10-12 yil o‘tgach >15 foizida saqlangan. Interferon alfa-2b va Rebetol preparati bilan 48 hafta davomida majmuaviy davolash davomida, qaytishini ehtimoli kam bo‘lgan o‘sishni kechikishi kuzatilgan. Xususan, o‘sishni o‘rtacha foizini pasayishi, 1 yil davomli keyingi kuzatuvdan keyin prepubertat yoshli bolalarda yaqqolroq bo‘lgan.

Bundan tashqari, davolash davomida va 6 oylik kuzatuv davrida bolalarda, katta pasientlarga (2,4% va 1%) qaraganda suisidal fikrlash yoki suisidga urinishlar haqida ko‘proq xabar berilgan. Bolalar va o‘smirlarda (katta pasientardagi kabi) ruhiyat tomonidan boshqa nojo‘ya reaksiyalar (depressiya, emosional beqarorlik, uyquchanlik) ham paydo bo‘lgan. Qo‘shimcha, bolalar va o‘smirlarda ko‘proq (kattalar bilan solishtirganda) in‘eksiya soxasida buzilishlar, pireksiya, anoreksiya, qusish va emosional beqararlik paydo bo‘lgan. Dozani modifikasiya qilish 30% pasientdarda kerak bo‘lgan, xammadan ko‘proq anemiya va neytropeniya sababli.

5-jadvalda ko‘rsatilgan nojo‘ya reaksiyalar Rebetol preparati  interferon alfa-2b yoki peginterferon alfa-2b bilan majmuaviy davolangan bolalar va o‘smirlar ishtirokidagi ikki ko‘p markazli klinik tadqiqotlar davomida qayd qilingan. A‘zolar tizimi sinfi chegaralarida nojo‘ya reaksiyalar paydo bo‘lish tez-tezligiga muvofiq ko‘rsatilgan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha) va tez-tez emas(≥1/1000 dan <1/100 gacha). Har bir guruxda nojo‘ya reaksiyalarning tez-tezligi jiddiyligining kamayishiga muvofiq berilgan.

5–jadval. Rebetol preparatini ribavirin bilan, interferon alfa-2b yoki peginterferon alfa-2b bilan majmuada qabul qilgan bolalar va o‘smirlar ishtirokidagi klinik tadqiqotlar davomida xabar berilgan (juda tez-tez, tez-tez va tez-tez emas) nojo‘ya reaksiyalar
A‘zolar tizimi sinfi	Nojo‘ya reaksiyalar
Infeksiyalar va invaziyalar
juda tez-tez	virusli infeksiya, faringit
tez-tez	zamburug‘li infeksiya, bakterial infeksiya, o‘pka infeksiyasi, nazofaringit, streptokokkli faringit, o‘rta otit, sinusit, tish absessi, gripp, oral gerpes, oddiy gerpes, siydik chiqarish yo‘li infeksiyasi, vaginit, gastroenterit
tez-tez emas	pnevmoniya, askaridoz, enterobioz, o‘rab oluvchi gerpes, sellyulit
Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan (shu jumladan kistalar va poliplar) o‘smalar
tez-tez	aniqlanmagan o‘smalar
Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar
juda tez-tez	PDF ko'chirib olish --> Fikr qoldirish Baho: 5   4   3   2   1   Matnni kiriting Ismingiz Fikr-mulohazangiz moderator tekshiruvidan so'ng nashr etiladi Savol qoldirish x Xabar:* Email:* Ismingiz:* i Sizning elektron pochta manzilingiz boshqa foydalanuvchilarga ko'rinmaydi. Pochtangizga faqat javoblar yuboriladi. Barcha sharhlar moderatorlar tekshiruvidan o'tadi. Yuborish Javob berish x Xabar:* Email:* Ismingiz:* i Sizning elektron pochta manzilingiz boshqa foydalanuvchilarga ko'rinmaydi. Pochtangizga faqat javoblar yuboriladi. Barcha sharhlar moderatorlar tekshiruvidan o'tadi. Yuborish Mahsulot bo'yicha savolingiz bormi? Savol qoldirish Mulohazalar REBETOL 0,2 kapsulalar N140 dori vositasi O'zbekiston dori vositalari reestrida ro'yxatdan o'tganmi? Ha, preparat O'zbekiston dori vositalari reestrida ro'yxatdan o'tgan. REBETOL 0,2 kapsulalar N140 dori vositasi ishlab chiqaruvchisi kim va u qaysi davlatda ishlab chiqarilgan? REBETOL 0,2 kapsulalar N140 dori vositasi МСД Интернэшнл ГмбХ (Пуэрто-Рико Бранч) ЛЛС/Шеринг-Плау Лабо Н.В. tomonidan Puerto-Riko / Belgiya mamlakatida ishlab chiqarilgan. REBETOL 0,2 kapsulalar N140 dori vositasi resept bo’yicha sotiladimi? REBETOL 0,2 kapsulalar N140 dori vositasi resept bo'yicha sotilmaydi. Analoglar RIBAVIN kapsulalar 200mg N40 Ishlab chiqarilish joyi: Hindiston Faol modda: Рибавирин ko'proq ko'rsatish Ishlab chiqaruvchi: Cоncept Pharmaceuticals Limited, Индия произведено: Lupin Limited Barcha RIBAVIN dorilari Batafsil Alifbo bo'yicha dori vositalar ro'yxati A B D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V X Y Z Ch Sh 0-9