TENEFA tabletkalari 300 mg N30

OITV nisbatan viruslarga qarshi faolligi. OITV-1 laborator va donor shtammlari nisbatan tenofovirning viruslarga qarshi faoliyati perfirik qondagi limfoblastoid hujayralar, birlamchi monotsitlar/makrofaglar va limfotsitlar liniyasida baholanadi. Tenofovirning samarali kontsentratsiyasini ko'rsatkichi 0,04 dan 8,5 mkmol' gacha     diapozonda joylangan.

Hujayralar kulturasida tenofovir OITV-1 A, V, S, D, E, F, G, O turlari (samarali kontsentratsiyasi 0,5 dan 2,2 mkmol' gacha diapozonda joylangan), va shuningdek, OITV-2 ayrim shtammlariga susaytiruvchi ta'sir (samarali kontsentratsiya 1,6 dan 5,5 mkmol'  gacha diapozonda joylangan) nisbatan viruslarga qarshi faolligini sinergizmi Tenofovirni in vitro ishlatishda dorilarning virusga qarshi faolligi sinergiyasi kuzatilgan. Majmuaviy qo'llangan tadqiqotlarda preparatning OITV proteaza ingibitorlari va OITV-1 qaytar transkriptaza  ingibitorlarining nukleozid va nonukleozid analoglari bilan additiv yoki  sinergik samaralar kuzatilgan.

B gepatiti virusi nisbatan viruslarga qarshi faolligi. Tenofovirning viruslarga  qarshi faolligi V gepatiti virusi nisbatan HepG2 2.2.15 hujayralar liniyasida baholangan.Samarali tsitotoksik kontsentratsiyasida >100 mkmol' tenofovirning samarali kontsentratsiyasini ko'rsatkichi 0,14 dan 1,5 mkmol' gacha diapozonda joylangan. V gepatiti virusiga ta'sir qiluvchi tenofovir va qaytar transkriptaza nukleozid ingibitorlari bilan majmuasini viruslarga qarshi faolligini xujayralar tadqiqotlarda preparatlar faolligini antagonizmi aniqlanmagan (emtritsitabin, entekavir, lamivudin va telbivudin). 

OITV-1 rezistenligi. In vitro sharoitida va ayrim patsientlarda tenefovirga kamaygan sezuvchanlik bilan OITV-1 shtammlari va qaytar  transkriptazadagi K65R mutatsiyalar olingan. Antiretrovirus davolashni oldin qabul qilganda tenofovir dizoproksil fumaratini K65R mutatsiyalar shtammlari bilan qo'llashdan saqlanish lozim.

V gepatitdagi rezistenligi: Tenofovirga rezistentligi bilan bog'liq V gepatiti virusning mutatsiyalari aniqlanmagan.

OITV-infektsiyalangan bemorlar peroral qabul qilingandan keyin tenofovir dizoproksil fumarati tez so'riladi va tenofovirga aylanadi. Qon zardobida tenofovirning maksimal kontsentratsiyasi och qoringa 1 soatdan yoki ovqatlangandan 2 soat keyin kuzatilgan. Och qoringa ichga qabulidan kein tenofovir dizoproksil fumaratidan tenofovirning biokiraolishligi 25% ni tashkil qiladi. Natijada peroral qabulida tenofovir dizoproksil fumarati ovqat bilan biokiraolishligi oshadi, bunda "kontsentratsiya-vaqt" egriligi ostidagi maydoni va tenofovirning maksimal kontsentratsiyasi taxminan 40% va 14% oshdi. Ovqat bilan tenofovir dizoproksil fumarati birinchi marta qabuldan keyin qon zardobidagi maksimal kontsentratsiyasi 213 dan 375 mg/ml gacha ni tashkil qiladi.

Taqsimlanishi

Tenofovir vena ichiga yuborilgandan keyin muvozanat holatida taqsimlanish hajmi 800 mg/kg ni tashkil qiladi. In vitro sharoitida tenofovir kontsentratsiyalarida 0,01 dan 25 mkg/ml gacha tenofovir plazma va zardob oqsillari bilan bog'lanishi muvofiq 0,7% kam      va 7,2% ni tashkil qiladi.

Metabolizmi

In vitro sharoitidagi tadqiqotlarda xam tenofovir dizoproksil fumarati, xam tenofovir tsitoxrom R450 izofermentlarning substratlari xisoblanmaydi. Bundan tashqari, in vivo  sharoitida kuzatilgan preparatning kontsentratsiyasidan sezilarli darajada (taxminan    300 marta) kontsentratsiyalarda tenofovir in vitro shaoitida odam tsitoxrom R450 ning  asosiy izofermentlari (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2EI yoki CYP1A1/2) ishtirokida kechadigan metabolizmni ingibitsiya qilgan. Tenofovir dizoproksil fumarati tsitoxrom R450 xar qanday izofermaentlariga ta'sir qilmagan, istisno CYP1A1/2 (ko'p bo'lmagan  (6%) ammo CYP1A1/2 tsitoxrom substratining metobolizmni statistik ahamiyatli kamayishi). 

Сhiqarilishi

Tenofovir asosan fil'tratsiyasi  va faol naychalar transport tizimi orqali buyraklarda chiqariladi.

Proportsionallik/noproportsionallik

Tenofovirning farmakokinetikasi tenofovir dizoproksil fumarati dozasiga (75 mg      dan 600 mg gacha bo'lgan dozalarda) bog'liq bo'lmagan; preparatni ko'p marta xar qanday   dozada tenofovirning farmakokinetikasiga ta'sir qilmagan.  diapozonida 

proportsionaldir.

Maxsus populyatsiyalaridagi farmakokinetikasi

Ayollarda tenofovirning farmakokinetikasi bo'yicha cheklangan ma'lumotlar axamiyatli jinsiy bog'liq farqlar aniqlanmagan. Bolalar, 18 yoshgacha o'smirlar va keksa 65 yoshdan   katta odamlar ishtirokida farmakokinetika tadqiqotlari o'tkazilmagan. Maxsus  farmakokinetika maxsus tadqiqotlari turli etnik guruxlarda o'tkazilmagan.

Preparatni Truvada, (tenofovir/emtritsitabin), Atripla (efavirents/emtritsitabin/tenofovir) preparatlari yoki Gepsera (adefovir) preparat    bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya qilinmaydi. Tenefa preparati qabul qiluvchi patsientlar extiyotkorlik choralariga rioya qilsh kerak, yoki transport vositalarni boshqarish va     nojo'ya samaralar profilin hisobi bilan yuqori diqqatni jamlash va psixomotor reaktsiyalarni talab qiluvchi potentsial xavfli faoliyat turlari bilan shug'ullanishdan saqlanish kerak. Patsientlarga antiretrovirus preparatlari bilan davolash boshqa odamlarga OITS va V gepatiti o'tish xavfini oldini olish to'grisida ma'lumotlar     berish lozim. Jinsiy kontaktlarda muvofiq ehtiyotkorlik choralariga rioya qilish      lozim.

Laktat- atsidoz, yog'li distrofiyasi bilan yaqqol namoyon bo'lgan gepatomegaliya

OITS-infektsiyalangan shaxslarda qo'llanganda nukleozid analoglarini, shu jumladan tenofovir dizoproksil fumarati, boshqa antiretrovirus preparatlari bilan birga qo'llanganda laktoatsidoz va yog'li distrofiyali bilan kechuvchi og'ir darajadagi gepatomegaliya, shu jumladan o'limga olib keluvchi xolatlari rivojlangan. Laktat- atsidoz yoki yaqqol gepatotoksiklikning klinik (ovqat hazm qilish tizimi tomonidan-ko'ngil aynishi, qorindagi og'riq, umumiy holsizlik, ishtahani yo'qolishi, tana vazni kamayishi; nafasni buzilishi; nevrologik simptomlari – harakatlantiruvchi funktsiyalar buzilishi, mushak holsizligi) yoki laborator belgilari (qon zardobida sut kislotalarining miqdori 5 mkmol'/l ko'p) rivojlangan xar qanday patsientlarda tenofovir preparat bilan    davolashni to'xtatish kerak.

Buyrak funktsiyasini buzilishi bo'lgan patsientlar.

Tenofovirni asosan buyraklar orqali chiqariladi. Klinik amaliyotda tenofovir qo'llanganda buyrak yetishmovchiligi aniqlash, kreatinin kontsentratsiyasi oshishi xolatlar, shu jumladan Fankoni sindromi to'g'risida xabar berilgan. Barcha bemorlarda davolashdan kreatinin klirensini hisoblash tavsiya qilinadi. Preparatni qabul qilish orasidagi intervalga tuzatish kiritish "Qo'llash usuli va dozalar" va "Buyrak   funktsiyasini buzilishi bo'lgan patsientlar" bo'limlarida keltirilgan tavsiyalar muvofiq amalga oshirish kerak. Buyrak funktsiyasini buzilishlar xavfi bo'lgan, shu jumladan adefovir bilan davolanganda buyrak buzilishlari oldin aniqlangan bemorlarda, qon zardobida xisoblash kreatinin klirensi va fosfor kontsentratsiyasini muntazam monitoring o'tkazish lozim. Preparat nefrotoksik dori vositalar bilan bir vaqtda yoki   shu qatordagi preparatlar yaqinda ishlatilganda qo'llash mumkin emas. 30 dan 49 ml/min  gacha bo'lgan bemorlarda preparatni qo'llash xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan, shuning uchun preparat bilan davolashdan potentsial foydasi va buyrakka toksik    ta'sirini bo'lishi mumkin xavf  nisbatini baholash lozim. Agar  preparatni qo'llash zarurati bo'lsa, preparatni qabullar orasidagi intervalga tuzatish kiritish talab qilinadi. Bunday bemorlarda buyrak funktsiyasini sinchkov nazorat qilish lozim. Proksimal turi buyrak tubulopatiyasi, rabdomioliz, osteomalyatsiya (suyaklarda og'riq    bilan namoyon bo'ladi, ba'zida sinishlarga olib keladi), gipokaliemiya, mushak kuchsizligi, miopatiya, gipofosfatemiya tufayli yuqorida sanab o'tilga. “Nojo'ya ta'sir” bo'limidagi nojo'ya reaktsiyalar paydo bo'lishi mumkin. Ko'rsatilgan holatlar rivojlanish sabablari buyrak tubulopatiyasi proksimal turidagi yo'qligi tenofovir bilan davolash bilan    bog'ligi hisoblanadi.

V gepatiti va OITV virusi infektsiyasi bo'lgan bemorlari

OITV va V gepatiti virusi infektsiyasi bo'lgan bemorlarda Tenefa preparati bilan davolash to'xtatilganidan keyin gepatitning og'ir zo'rayishlari paydo bo'lishi mumkin.  OITV va V gepatiti virusi infektsiyasi bo'lgan bemorlar xam klinik, xam laborator    sinchkov nazoratda xech bo'lmaganda davolash to'xtatilgandan keyin bir necha oy davomida bo'lishi kerak. Bir qator holatlarda V virus gepatitni  davolashni qayta boshlashni talab qilinishi mumkin. Jigar og'ir kasalligi (tsirroz) bo'lgan bemorlarda davolashni  

to'xtatish tavsiya qilinmaydi, chunki davolash bekor qilingandan keyin gepatitni         zo'rayishi jigar funksiyasini dekompensatsiyasiga olib kelishi mumkin. OITS ga     antitelalarga test o'tkazilishi Tenefa preparati bilan davolashni boshlashdan oldin V gepatit virusi bilan infektsialangan barcha patsientlar uchun qilish imkoniyati bo'lishi kerak. Rezistentlik rivojlanish xavfi tufayli Tenefan preparatini OITS va V gepatit bilan bir vaqtda infektsiyalangan patsientlar davolashda muvofiq antiretrovirus terapiyasining qismi sifatida qo'llash lozim.

Lipodistrofiya

Antiretrovirus terapiyasi o'tkazilayotgan bemorlarda organizmda yog' to'qimasi qayta taqsimlanishi/to'planishi, shu jumladan semizlikni markaziy tipi, orqada va bo'yinda (bizon bukuru) kuchli yog' to'qimasini to'planish,yuz soxasini periferik yog' to'qimasi va teriosti yog'ni xajmini kamayishi, sut bezlarni gipertrofiyasi va “kushingoid” tashqi ko'rinish kuzatiladi. Xolatlarning mexanizmlari va uzoq natijalari xozir noma'lum, ularni ba'zibir yoki boshqa preparatlarni qo'llanishi bilan bog'liq sabab-oqibat    bog'likligi aniqlanmagan.

Suyak tizimiga ta'siri.

Xayvonlarda tenofovir yuborilgandan keyin suyak to'qimasiga, shu jumladan suyak to'qimasini mineral zichligi kamayishiga toksik ta'siri kuzatiladi. Biroq klinik tadqiqotlarda preparat uzoq muddat qo'llaganda (3 yildan ko'p) suyak to'qimalarning    klinik axamiyatli patologik o'zgarishlari kuzatilmagan. Shunga qaramasdan proksimal buyrak tubulopatiyasida suyak to'qimasining patologik o'zgarishlari (ba'zida sinishlarga olib kelishi) kuzatilishi mumkin ("Nojo'ya ta'sir" bo'limiga qarang). Suyak tizimi tomonidan buzilishlarga gumon qilinganda muvofiq mutaxassisga maslahatlashish uchun murojat qilish lozim.

Erta virologik samarasizligi

OITV bilan infektsiyalargan bemorlar ishtirokida o'tqazilgan klinik tadqiqotlarda  Faqat qayta transkriptazani uchta nukleozid ingibitorlarini qo'llanishni nazarda tutgan qator terapevtik tartiblarni, qayta transkriptazani ikkita nukleozidlarini, yoki transkriptazani nukleozid ingibitorlari bilan, yoki OITV-1 protezap ingibitorlari bilan birgalikda qo'llanishi nazarda tutgan uchtalik tartiblarga qaraganda umuman kam samarali ekanligini ko'rsatgan. Xususan erta virusologik samarasizligi va             rezistentlikni rivojlanish tufayli mutatsiyalar paydo bo'lishini (almashtirish tipi  bo'yicha) yuqori tez-tezligi to'g'risida xabar berilgan. Bundan kelib chiqib uchta nukleozid ingibitorlarini qo'llashni olib borilgan tartiblarni  ehtiyotkorlik bilan qo'llash   lozim. Davolash tartibi faqat uchta nukleozid ingibitorlarini qo'llashni mo'ljallagan bemorlarni sinchkov nazorat qilish lozim; bunday holatlarda davolash sxemasini o'zgartirish imkonini ko'rib chiqish tavsiya qilinadi.

Immunitetni tiklanish sindromi

Majmuaviy antiretrovirus terapiyani qabul qiluvchi OITV bilan infektsiyalangan patsientlarda immunentni tiklanish sindromini rivojlanishi kuzatilgan. Immunotanqislik og'ir darajali bo'lgan bemorlarda antiretrovirus terapiyani boshlanishida simptomsiz yoki rezidual opportunistik infektsiyalarni javobiga yallig'lanish reaktsiya paydo bo'lishi mumkin, bu og'ir klinik holatlarni  rivojlanishiga   yoki simptomatikaning yaqqolligini oshishiga olib kelishi mumkin.Odatda bunday              reaktsiyalar antiretrovirus terapiya qo'llanishini birinchi bir necha xaftalar yoki oylarda kuzatiladi. Tsitomegalovirus retinit, yoyilgan va/yoki o'chog'li mikobakterial infektsiya va Pneumocystis jiroveci chaqirgan pnevmoniyasi namunalar sifatida bo'lishi mumkin. Xar qanday yallig'lanish xarakterli simptomatikasi muvofiq baxolash va zarurat bo'lganida davolashni boshida talab qiladi. Patsientlar OITV kasalliklari  bo'lgan patsientlarni davolash boshida tajribasiga ega mutaxassislar tomonidan sinchkov klinik nazoratda bo'lishi kerak.

Avtomobil' boshqarish va mexanizmlarni bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri

Tenofovir dizoproksil fumarati avtomobilni boshqarish yoki mexanizmlar bilan  ishlashni boshqarish qobiliyatiga ta'sir qilish qobiliyatini o'rganish bo'yicha     tadqiqotlar o'tkazilmagan. Shu bilan birga tenofovir dizoproksil fumarati bilan davolash vaqtida bosh aylanish holatlari to'g'grisida bemorlarni ogoxlantirish lozim.

Kompensatsiyalangan jigar yetishmovchiligi, virusning faol replikatsiyasi belgilari, qon zardobida alaninaminotransferaza (ALT) doimo oshgan faolligi, faol yallig'lanish jarayoni va/yoki fibroz, gistologik tastiqlangan kattalarda surunkali   virusli V gepatitini davolash uchun qo'llanadi.

18 yoshgacha bo'lgan bolalar; 

<30 ml/min kreatinin klirensi bilan buyrak yetishmovchiligi. 

Laktatsiya davrida qo'llash mumkin emas.

Ehtiyotkorlik bilan

65 yoshdan katta patsientlar. 

˃30 ml/min va ˂50 ml/min kreatinin klirensi bilan buyrak yetishmovchiligi.

Didanozin bir vaqtda qabul qilish. 

Laktaza tanqisligi, laktoza o'zlashtiraolmasligi, glyukoza-galaktoza mal'-absorbtsiyasi bo'lgan patsientlarga qabul qilish tavsiya qilinmaydi, chunki preparat laktoza saqlaydi.

Buyrak funktsiyasini buzilishi bo'lgan patsientlar

Buyrak funktsiyasini yengil buzilishlar bo'lgan patsientlar uchun (kreatinin klirensi 50 – 80 ml/min)  Tenefa preparatini kuniga 1 marta qabul qilish xavfsiz va samarali xisoblanadi, shuning uchun dozani tuzatish kiritish zarur emas, bu patsientlarda qon zardobida fosfatlar darajasini va kreatinin klirensini muntazam nazorat qilish kerak. Kretinin klirensi 30 dan 49 ml/min preparatning dozasini qabul qilish    orasidagi intervalga tuzatish kiritish 1 jadvalda tavsiyalar muvofiq ravishda   keltirilgan.

1 jadval.Kreatinin klirensi o'zgargan patsientlarda dozaga tuzatish kiritishi

Jigar funktsiyasi buzilishi bo'lgan pauientlarga preparatni dozasini tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Antiretrovirus terapiya odatda butun hayot davomida qo'llash kerak. Surunkali V gepatitini davolanganda:

- jigar tsirrozi bo'lmagan HBsAg - musbat davolashni xech bo'lmaganda NVs bo'yicha serokonversiya tasdiqlangandan 6-12 oy davomida o'tqazish lozim (HbsAg yo'qolishi yoki anti-NVs aniqlanishi bilan V gepatitni  virusining DNK yo'qolishi), yoki HBs bo'yicha serokenversiyagacha, va samaradorligi yo'qolish paytdgacha. Davolash yakunlangandan keyin xar kanday kechiktirilgan virusologik retsidivlarni aniqlash uchun qon zardobida ALT va V gepatitni DNK virusini    darajasini muntazam ravishda aniqlash kerak.

- Jigar tsirrozi bo'lmagan HbsAg-manfiy patsientlarda davolashni hech bo'lmaganda HBs bo'yicha serokenversiyagacha yoki samaradorligi yo'qolish paytdgacha davom ettirish lozim. Uzoq muddat 2 yildan ko'p davomida davolanganda konkret bemorni tanlangan davolash adekvat bo'lishini tasdiqlanish uchun bemorni muntazam tekshirish tavsiya qilinadi. Tenefa preparati bilan davolash    davomiyligi davolovchi shifokor individual ravishda belgilaydi.