BAGEDA

Препаратни сўрилиши 82-95% ни ташкил этади ва овқат қабул қилишга боғлиқ эмас. плазмада А771726 ни максимал концентрациясига эришиш вақти ўзгарувчан – бир марта қабул қилингандан сўнг 1 соатдан 24 соатгача вақтни ташкил этади. Ярим чиқарилиш даври 2 ҳафтани ташкил этади. Плазмада фаол модда барқарор концентрациясига самарани бир маром сақлаб турувчи дозаларда ҳар куни қабул қилинганида тахминан        2 ойдан кейин эришилади. Шу сабабли, биринчи 3 кун даволаш давомида препаратни
100 мг юклама дозаларда қўллаш, А771726 фаол метаболитининг плазмадаги концентрациясини мувозанат ҳолатига тез эришиш имконини беради. А771726 нинг фармакокинетик кўрсаткичлари 5 мг дан 25 мг гача бўлган дозаларда пропорционал боғлиқликка эга. Суткада 20 мг дозада қабул қилинганида А771726 нинг плазмадаги ўртача концентрацияси 35 мкг/мл ни ташкил этади. Кўп марта қабул қилинганида препаратнинг қон плазмасидаги концентрацияси бир марта қабул қилингандагига нисбатан 33-35 марта ошади.

Тақсимланиши

Плазмада А771726 оқсиллари билан тез ва деярли 100% га боғланади (А771726 нинг боғланмаган фракцияси 0,62% ни ташкил этади. Ревматоид артрит ва сурункали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда плазма оқсиллари билан боғланиши пасайиши мумкин.

Биотрансформацияси

Лефлуномид битта асосий (А771726) ва бир қанча иккиламчи метаболитларгача, шу жумладан 4-трифторометилаланингача метаболизмга учрайди.

Лефлуномидни А771726 га биотрансформацияси ва кейинчалик А771726 ўзининг метаболизми бир қанча ферментлар томонидан назорат қилинади ва микросомал ва цитозол ҳужайра фракцияларида амалга ошади. Циметидин (цитохром Р450 ни носпецифик ингибитори) билан ўзаро таъсирини ўрганиш бўйича ўтказилган тадқиқотлар, in vitro шароитларда CYP-энзимлари лефлуномиднинг метаболизмида фақат бироз даражада иштирок этишини кўрсатди.

Чиқарилиши

А771726 ни организмдан чиқарилиши секин амалга ошади ва клиренси соатига 31 мл га тенглиги билан характерланади. Ярим чиқарилиш даври тахминан 2 ҳафтани ташкил этади. Лефлуномид ахлат билан билиар экскреция ҳисобига ва сийдик билан чиқарилади. Сийдикдаги асосий метаболитлари лефлуномид глюкуронидлари ва А771726 ҳосилалари ҳисобланади. Ахлатдаги асосий метаболити А771726 ҳисобланади.

Буйрак етишмовчилиги

Сурункали амбулатор перитонеал диализда бўлган пациентларда А771726 нинг фармакокинетикаси соғлом кўнгиллилардаги фармакокинетикасига ўхшаш.

Жигар етишмовчилиги

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратнинг фармакокинетикаси юзасидан маълумотлар йўқ.

Кекса ёшдагилар

Багеда препарати билан даволашни бошлашдан олдин, илгари ревматоид артритни даволаш учун, гепато- ва гематотоксик таъсирларга эга бўлган бошқа базис воситалар (масалан, метотрексат) ни қабул қилган пациентларда ножўя самаралар сонини ошиши мумкинлигини ёдда тутиш керак.

Лефлуномиднинг фаол метаболити (А771726) одатда бир ҳафтадан тўрт ҳафтагача бўлган вақтдан ташкил топган давомли ярим чиқарилиш даври билан характерланади.

Лефлуномиднинг фаол метаболитини (А771726) ярим чиқарилиш даври давомли бўлганлиги сабабли, ҳатто лефлуномид билан даволаш тўхтатилганида ҳам жиддий нохуш самаралар (масалан, гепатотоксиклик, гематотоксиклик ёки аллергик реакциялар) ривожланиши ва сақланиши мумкин. Бундай ҳолатда организмдан “ажратиб чиқариш” муолажасини ўтказиш керак. Клиник кўрсатмаларга қараб, муолажани такрорлаш мумкин. Стивенс-Джонсон синдроми ёки Лайелл синдроми каби оғир даражадаги иммунологик / аллергик реакцияларга гумон қилинганида бутунлай “ажратиб чиқариш” ўтказиш шарт.

Шунинг учун шундай заҳарланиш ҳоллари ривожланганида ёки лефлуномид билан даволангандан сўнг бошқа базис препарат (масалан, метотрексат) ни қўллашга ўтилганида “ажратиб чиқариш” муолажасини ўтказиш керак.

Жигарни томонидан реакциялар

Лефлуномиднинг фаол метаболити (А771726) оқсиллар билан боғланган ва жигар метаболизми орқали ҳамда сафро билан чиқарилганлиги сабабли, гипопротеинемияси бўлган пациентларда қон плазмасида А771726 нинг миқдори ошиши мумкин деб тахмин қилинади. Багеда препаратини оғир даражадаги гипопротеинемияси ёки жигар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларга қўллаш мумкин эмас.

Лефлуномид билан даволанганда жигарни оғир даражада шикастланиши ривожланиши, айрим ҳолларда ўлим билан тугаган жуда кам ҳолатлар ҳақида хабарлар берилган.

Ушбу ҳолатларнинг кўпчилиги даволашнинг биринчи олти ойи давомида кузатилган. Гарчи ушбу нохуш кўринишларни лефлуномид билан ўзаро боғлиқлиги аниқланмаган, ва кўпчилик ҳолларда шубҳа туғдирадиган бир қанча қўшимча омиллар мавжуд бўлса-да, даволашни назорат қилиш бўйича тавсияларни аниқ бажариш шарт ҳисобланади.

Лефлуномид билан даволашни бошлашдан олдин, сўнгра биринчи 6 ой даволаш давомида ҳар 2 ҳафтада, кейинчалик ҳар 6-8 ҳафтада бир марта АЛТ нинг даражасини текшириш керак.

АЛТ нинг даражасини ошишини яққоллиги ва турғунлигига қараб, препаратнинг дозалаш тартибига тузатиш киритиш ёки қабул қилишни тўхтатиш бўйича қуйидаги тавсиялар мавжуд.

АЛТ нинг даражаси норманинг юқори чегарасидан 2-3 марта ошганлиги тасдиқланганида, препаратнинг дозасини 20 мг дан 10 мг гача пасайтириш ушбу кўрсаткични синчков назорат қилиш мумкин бўлган шароитда лефлуномидни қабул қилишни давом эттириш имконини бериши мумкин. Агар АЛТ нинг даражасини норманинг юқори чегарасидан 2-3 марта ошиши сақланиб турса ёки агар АЛТ нинг даражасини норманинг юқори чегарасидан 3 мартадан кўп ошганлиги тасдиқланса, лефлуномидни қабул қилиш тўхтатиш ва “ажратиб чиқариш” муолажасини бошлаш керак.

Қўшимча гепатотоксик самаралар бўлиши мумкинлиги сабабли, лефлуномид билан даволаниш вақтида алкоголь истеъмол қилишдан сақланиш тавсия этилади.

Гематологик реакциялар

Лефлуномид билан даволашни бошлашдан олдин, шунингдек даволашнинг биринчи 6 ойи давомида ҳам 2 ҳафтадан ва сўнгра ҳар 6-8 ҳафтада қонни тўлиқ клиник таҳлили, шу жумладан лейоцитар формулани ва тромбоцитлар сонини аниқлаш керак.

Илгари анемия, лейкопения ва/ёки тромбоцитопенияси бўлган пациентларда, шунингдек суяк кўмиги фаолиятини бузилишлари ёки шундай бузилишларни ривожланиш хавфи бўлган пациентларда гематологик бузилишларни ривожланиш хавфи ошади. Шундай кўринишлар ривожланганида қон плазмасида А771726 нинг даражасини пасайтириш учун “ажратиб чиқариш” муолажасидан фойдаланиш керак.

Жиддий гематологик реакциялар, шу жумладан панцитопения ривожланганида Багеда препаратини ва суяк кўмигида қон ҳосил бўлишини сусайтирувчи бошқа ҳар қандай ёндош препаратни қабул қилишни тўхтатиш ва “ажратиб чиқариш” муолажасини бошлаш керак.

Бошқа даволаш турлари билан бирга қўллаш

Ҳозирги вақтда лефлуномид препаратини ревматологияда қўлланадиган, мушак ичига юбориладиган ёки перорал қабул қилинадиган безгакка қарши препаратлар (масалан, хлорохин ва гидроксихлорохин), олтин препаратлари, D-пеницилламин, азатиоприн ва бошқа иммунодепрессив воситалар (метотрексатдан ташқари) билан бирга қўллашга нисбатан маълумотлар йўқ. Айниқса узоқ вақт давомида мажмуавий даволаш билан боғлиқ бўлган хавф маълум эмас. Бундай даволаш қўшимча ёки ҳатто синергик токсикликни (масалан, гепато- ёки гематотоксиклик) ривожланишига олиб келиши мумкинлиги сабабли, ушбу препаратни бошқа базис препаратлари (масалан, метотрексат) билан бирга қўллаш мумкин эмас.

Бошқа даволаш турларига ўтиш

Лефлуномид организмда узоқ муддат сақланиб турганлиги сабабли, “ажратиб чиқариш” муолажасини ёндош равишда ўтказмасдан бошқа базис препаратни (масалан, метотрексат) қабул қилишга ўтиш, ҳатто ўтилгандан сўнг узоқ муддатдан кейин ҳам қўшимча хавф (масалан, кинетик ўзаро таъсир, органотоксиклик) ни ривожланиш эҳтимолини ошириши мумкин.

Аналогик тарзда яқин вақтда гепатотоксик ёки гематологик препаратлар (масалан, метотрексат) билан даволаниш ножўя кўринишларни ривожланиш сонини ошишига олиб келиши мумкин, шунинг учун лефлуномид билан даволанишни бошлашдан олдин, ушбу препаратни қабул қилиш билан боғлиқ бўлган барча ижобий ва салбий томонларини яхшилаб кўриб чиқиш керак.

Тери реакциялари

Ярали стоматит ривожланганида лефлуномид қабул қилишни тўхтатиш керак. Лефлуномид қабул қилган пациентларда Стивенс-Джонсон синдроми ёки токсик эпидермал некролизни жуда кам ривожланиш ҳоллари юзасидан хабар берилган. Тери реакциялари ёки шиллиқ қаватлар томонидан реакциялар ривожланганида Багеда препаратини ва у билан боғлиқ бўлган ҳар қандай бошқа препаратни қабул қилишни бекор қилиш ва зудлик билан “ажратиб чиқариш” муолажасини бошлаш керак. Организмдан препаратни бутунлай чиқарилишига эришиш керак. Бундай ҳолатларда препаратни такроран буюриш мумкин эмас.

Инфекциялар

Маълумки, лефлуномидга ўхшаш ва иммуносупрессив ҳусусиятларга эга бўлган препаратлар пациентларни турли инфекцияларга, шу жумладан оппортунистик инфекцияларга (иммунитет пасайган шароитдагина инфекцияларни ривожланишига олиб келиши мумкин бўлган замбуруғлар ва микроорганизмлар чақирган инфекциялар) нисбатан янада сезувчан қиладилар. Ривожланган инфекцион касалликлар одатда оғир кечади ва эрта ва жадал даволашни талаб этади. Оғир инфекцион касаллик ривожланганида лефлуномид билан даволашни тўхтатиш ва “ажратиб чиқариш” муолажасини бошлаш талаб этилиши мумкин.

Туберкулёзни қайта фаоллашув хавфи борлиги туфайли, туберкулинга нисбатан реакцияси мусбат бўлган пациентларни яхшилаб кузатиш керак.

Нафас йўллари томонидан реакциялар

Лефлуномид билан даволаниш вақтида интерстициал ўпка жараёнини жуда кам ҳоллари аниқланган. Йўтал ва диспноэ каби бундай симптомлар лефлуномидни лефлуномидни қабул қилишни тўхтатишга сабаб бўлиши мумкин.

Артериал босим

Лефлуномид билан даволашни бошлашдан олдин ва бошлангандан сўнг вақти-вақти билан артериал босимнинг даражасини назорат қилиш керак.

Ўзаро таъсири

Ностероид яллиғланишга қарши препаратлар (НЯҚВ) дан ташқари, CYP2C9 таъсирида метаболизмга учрайдиган препаратлар (фенитоин, варфарин, толбутамид) буюрилганида эҳтиёт бўлиш керак.

Эркаклар учун тавсиялар

Лефлуномид эркаклар томонидан қўлланганида фетотоксикликни (отанинг сперматазоидларига препаратни токсик таъсири билан боғлиқ) ривожланиш хавфи юзасидан маълумотлар йўқ. Ушбу йўналиш бўйича экспериментал текширувлар ўтказилмаган. Фарзанд кўриш режалаштирилганда эркакларга нисбатан кузатилиши мумкин бўлган хавфни максимал даражада камайтириш учун лефлуномидни қабул қилишни тўхтатиш ва колестираминни 8 г дан кунига 3 марта 11 кун давомида ёки 50 г майдаланган фаоллаштирилган кўмир кукунини кунига 4 марта 11 кун давомида қўллаш керак.

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши

Лефлуномид препаратини ҳомиладор ёки ишончли контрацепциядан фойдаланмайдиган туғруқ ёшидаги аёлларга буюриш мумкин эмас.

Ҳайз кўриш циклини кечикиши бошланган заҳоти ёки агар ҳомиладорлик кузатилганлигига тахмин қиладиган бошқа сабаб бўлса, пациентлар ҳомиладорликка синама ўтказиш учун зудлик билан шифокорга хабар бериш кераклиги тўғрисида маълумот олган бўлишлари керак; ҳомиладорликни аниқлаш синамаси мусбат бўлганида шифокор ушбу ҳомиладорликка таъсир қиладиган хавфни пациент билан муҳокама қилиши керак. Қуйида таърифланган, препаратни организмдан чиқариш муолажаси ёрдамида қонда фаол метаболитининг даражасини тез пасайтириш, ҳайз кўриш цикли биринчи марта кечикканида лефлуномидни ҳомилага нисбатан таъсир хавфини пасайтиришга ёрдам беради.

Лефлуномид қабул қилаётган ва ҳомиладор бўлишни истаган аёлларга, А771726 нинг токсик концентрацияси (назорат концентрацияси 0,02 мг/л дан паст) ҳомилага таъсир қилмаслигига ишонч ҳосил қилиш учун қуйида келтирилган муолажалардан бирига риоя қилиш тавсия этилади.

Кутиш даври

Қон плазмасида А771726 нинг концентрацияси узоқ муддат давомида 0,02 мг/л дан юқори бўлиши мумкинлигини кутиш мумкин. Унинг концентрацияси лефлуномид билан даволаш тўхтатилганидан сўнг 2 йилдан кейин 0,02 мг/л дан кам бўлиши мумкин, деб ҳисобланади. Қон плазмасида А771726 нинг  концентрацияси биринчи марта икки йил давомида кутиш даври тугаганидан сўнг ўлчанади. Шундан сўнг қон плазмасида А771726 нинг концентрациясини камида 14 кундан сўнг ўлчаш керак. Агар икки сафар ўлчанганида ҳам кўрсаткич 0,02 мг/л дан кам бўлса, ҳеч қандай тератоген хавф кутилмайди.

“Ажратиб чиқариш” муолажаси

Лефлуномид билан даволаш тўхтатилганидан сўнг 8 г колестирамин кунига 3 марта 11 кун давомида юборилади. Муқобил восита сифатида 50 г кукун қилиб майдаланган фаоллаштирилган кўмирни кунига 4 марта 11 кун давомида юборилади.

Танланган “ажратиб чиқариш” муолажасидан қатъий назар, камида 14 кунлик оралиқ билан иккита алоҳида синамалар билан текшириш ўтказиш ва плазмада препаратнинг концентрацияси, тухум ҳужайра уруғланишидан олдин, биринчи марта 0,02 мг/л дан паст кўрсаткич қайд этилган вақтдан бошлаб бир ярим ой кутиш керак.

Туғруқ ёшидаги аёлларга, ҳомиладор бўлишга ҳаракат қилишлари мумкин бўлишидан олдин, лефлуномид билан даволаш тугаганидан сўнг 2 йил ўтиши кераклиги юзасидан маълумот бериш керак. Агар ишончли контрацепциядан фойдаланганда 2 йил давомида кутиш асоссиз деб тахмин қилинса, олдини олиш мақсадида “ажратиб чиқариш” муолажасини ўтказишни маслаҳат бериш мумкин.

Колестирамин ҳам, фаоллаштирилган кўмир ҳам эстрогенлар ва прогестогенларнинг сўрилишига таъсир қилиши мумкин, шунинг учун перорал қабул қилинадиган ишончли ҳомиладорликка қарши воситалар колестирамин ёки фаоллаштирилган кўмир ёрдамида “ажратиб чиқариш” даврида юз фоиз кафолат бермайди.

Муқобил контрацепция усулларидан фойдаланиш тавсия этилади.

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар, лефлуномид ва унинг метаболитлари кўкрак сутига ўтиши мумкинлигини кўрсатди. Шунинг учун эмизикли аёллар лефлуномидни қабул қилишлари мумкин эмас.

Педиатрияда қўлланиши

Багеда препаратини 18 ёшдан кичик бўлган пациентларга қўллаш тавсия этилмайди, чунки ушбу пациентлар гуруҳида препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги юзасидан маълумотлар йўқ.

Автотранспортни ҳайдаш ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Багеда препаратини қўллаш фонида бош айланиши ва марказий нерв тизими томонидан бошқа бузилишлар кузатиладиган пациентлар препаратни қўллаш вақтида автотранспортни ҳайдаш ёки механизмларни бошқаришдан сақланишлари керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати тугаганидан сўнг ишлатилмасин.

Ҳайз кўриш циклини кечикиши бошланган заҳоти ёки агар ҳомиладорлик кузатилганлигига тахмин қиладиган бошқа сабаб бўлса, пациентлар ҳомиладорликка синама ўтказиш учун зудлик билан шифокорга хабар бериш кераклиги тўғрисида маълумот олган бўлишлари керак; ҳомиладорликни аниқлаш синамаси мусбат бўлганида шифокор ушбу ҳомиладорликка таъсир қиладиган хавфни пациент билан муҳокама қилиши керак. Қуйида таърифланган, препаратни организмдан чиқариш муолажаси ёрдамида қонда фаол метаболитининг даражасини тез пасайтириш, ҳайз кўриш цикли биринчи марта кечикканида лефлуномидни ҳомилага нисбатан таъсир хавфини пасайтиришга ёрдам беради.

Лефлуномид қабул қилаётган ва ҳомиладор бўлишни истаган аёлларга, А771726 нинг токсик концентрацияси (назорат концентрацияси 0,02 мг/л дан паст) ҳомилага таъсир қилмаслигига ишонч ҳосил қилиш учун қуйида келтирилган муолажалардан бирига риоя қилиш тавсия этилади.

Кутиш даври

Қон плазмасида А771726 нинг концентрацияси узоқ муддат давомида 0,02 мг/л дан юқори бўлиши мумкинлигини кутиш мумкин. Унинг концентрацияси лефлуномид билан даволаш тўхтатилганидан сўнг 2 йилдан кейин 0,02 мг/л дан кам бўлиши мумкин, деб ҳисобланади. Қон плазмасида А771726 нинг  концентрацияси биринчи марта икки йил давомида кутиш даври тугаганидан сўнг ўлчанади. Шундан сўнг қон плазмасида А771726 нинг концентрациясини камида 14 кундан сўнг ўлчаш керак. Агар икки сафар ўлчанганида ҳам кўрсаткич 0,02 мг/л дан кам бўлса, ҳеч қандай тератоген хавф кутилмайди.

“Ажратиб чиқариш” муолажаси

Лефлуномид билан даволаш тўхтатилганидан сўнг 8 г колестирамин кунига 3 марта 11 кун давомида юборилади. Муқобил восита сифатида 50 г кукун қилиб майдаланган фаоллаштирилган кўмирни кунига 4 марта 11 кун давомида юборилади.

Танланган “ажратиб чиқариш” муолажасидан қатъий назар, камида 14 кунлик оралиқ билан иккита алоҳида синамалар билан текшириш ўтказиш ва плазмада препаратнинг концентрацияси, тухум ҳужайра уруғланишидан олдин, биринчи марта 0,02 мг/л дан паст кўрсаткич қайд этилган вақтдан бошлаб бир ярим ой кутиш керак.

Туғруқ ёшидаги аёлларга, ҳомиладор бўлишга ҳаракат қилишлари мумкин бўлишидан олдин, лефлуномид билан даволаш тугаганидан сўнг 2 йил ўтиши кераклиги юзасидан маълумот бериш керак. Агар ишончли контрацепциядан фойдаланганда 2 йил давомида кутиш асоссиз деб тахмин қилинса, олдини олиш мақсадида “ажратиб чиқариш” муолажасини ўтказишни маслаҳат бериш мумкин.

Колестирамин ҳам, фаоллаштирилган кўмир ҳам эстрогенлар ва прогестогенларнинг сўрилишига таъсир қилиши мумкин, шунинг учун перорал қабул қилинадиган ишончли ҳомиладорликка қарши воситалар колестирамин ёки фаоллаштирилган кўмир ёрдамида “ажратиб чиқариш” даврида юз фоиз кафолат бермайди.

Муқобил контрацепция усулларидан фойдаланиш тавсия этилади.

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар, лефлуномид ва унинг метаболитлари кўкрак сутига ўтиши мумкинлигини кўрсатди. Шунинг учун эмизикли аёллар лефлуномидни қабул қилишлари мумкин эмас.

Лефлуномид билан даволанганда жигарни оғир даражада шикастланиши ривожланиши, айрим ҳолларда ўлим билан тугаган жуда кам ҳолатлар ҳақида хабарлар берилган.

Ушбу ҳолатларнинг кўпчилиги даволашнинг биринчи олти ойи давомида кузатилган. Гарчи ушбу нохуш кўринишларни лефлуномид билан ўзаро боғлиқлиги аниқланмаган, ва кўпчилик ҳолларда шубҳа туғдирадиган бир қанча қўшимча омиллар мавжуд бўлса-да, даволашни назорат қилиш бўйича тавсияларни аниқ бажариш шарт ҳисобланади.

Лефлуномид билан даволашни бошлашдан олдин, сўнгра биринчи 6 ой даволаш давомида ҳар 2 ҳафтада, кейинчалик ҳар 6-8 ҳафтада бир марта АЛТ нинг даражасини текшириш керак.

АЛТ нинг даражасини ошишини яққоллиги ва турғунлигига қараб, препаратнинг дозалаш тартибига тузатиш киритиш ёки қабул қилишни тўхтатиш бўйича қуйидаги тавсиялар мавжуд.

АЛТ нинг даражаси норманинг юқори чегарасидан 2-3 марта ошганлиги тасдиқланганида, препаратнинг дозасини 20 мг дан 10 мг гача пасайтириш ушбу кўрсаткични синчков назорат қилиш мумкин бўлган шароитда лефлуномидни қабул қилишни давом эттириш имконини бериши мумкин. Агар АЛТ нинг даражасини норманинг юқори чегарасидан 2-3 марта ошиши сақланиб турса ёки агар АЛТ нинг даражасини норманинг юқори чегарасидан 3 мартадан кўп ошганлиги тасдиқланса, лефлуномидни қабул қилиш тўхтатиш ва “ажратиб чиқариш” муолажасини бошлаш керак.

Қўшимча гепатотоксик самаралар бўлиши мумкинлиги сабабли, лефлуномид билан даволаниш вақтида алкоголь истеъмол қилишдан сақланиш тавсия этилади.

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

BAGEDA

BAGEDA

Preparatning savdo nomi: Bageda

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): leflunomid

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Tarkibi:

Bageda 10 mg

Plyonka qobiq bilan qoplangan har bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 10 mg leflunomid;

yordamchi moddalar: gidroksipropilsellyuloza, laktoza monogidrati, suvsiz laktoza, o‘ta jelatinlangan makkajo‘xori kraxmali, povidon K30, magniy stearati, natriy kraxmal glikolyati, suvsiz kolloid kremniy dioksidi;

qobig‘ining tarkibi: oq Opadri^® II 85F18422 (qisman gidrolizlangan polivinil spirti, titan dioksidi, makrogol, talk).

Bageda 20 mg

Plyonka qobiq bilan qoplangan har bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 20 mg leflunomid;

yordamchi moddalar: gidroksipropilsellyuloza, laktoza monogidrati, suvsiz laktoza, o‘ta jelatinlangan makkajo‘xori kraxmali, povidon K30, magniy stearati, natriy kraxmal glikolyati, suvsiz kolloid kremniy dioksidi;

qobig‘ining tarkibi: sariq Opadri 02F22025 (gipromelloza, titan dioksidi, makrogol 6000, temir II oksidi, talk).

Ta‘rifi:

Bageda 10 mg: dumaloq, ikki tomonlama qavariq, har ikkala tomoni silliq, oq yoki deyarli oq rangli plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Bageda 20 mg: dumaloq, ikki tomonlama qavariq, har ikkala tomoni silliq, och sariq rangli plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: immunodepressiv vosita.

ATX kodi: L04AA13.

Farmakologik xususiyatlari

Bageda preparati revmatizmga qarshi bazis preparatlari sinfiga kiradi va antiproliferativ, immunomodulyasiya qiluvchi, immunosupressiv va yallig‘lanishga qarshi hususiyatlarga ega. Faol metabolit leflunomid A771726 degidroorotat degidrogenaza fermentini ingibisiya qiladi va antiproliferativ faollikka ega. Leflunomid revmatoid va psoriatik artritning faol shaklida bo‘g‘imlarning shikastlanish simptomlarini kamaytiradi va zo‘rayib borishini sekinlashtiradi.

Terapevtik samarasi odatda 4-6 haftadan keyin namoyon bo‘ladi va keyinchalik 4-6 oy davomida samarasi kuchayib borishi mumkin.

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

Preparatni so‘rilishi 82-95% ni tashkil etadi va ovqat qabul qilishga bog‘liq emas. plazmada A771726 ni maksimal konsentrasiyasiga erishish vaqti o‘zgaruvchan – bir marta qabul qilingandan so‘ng 1 soatdan 24 soatgacha vaqtni tashkil etadi. Yarim chiqarilish davri 2 haftani tashkil etadi. Plazmada faol modda barqaror konsentrasiyasiga samarani bir marom saqlab turuvchi dozalarda har kuni qabul qilinganida taxminan        2 oydan keyin erishiladi. Shu sababli, birinchi 3 kun davolash davomida preparatni
100 mg yuklama dozalarda qo‘llash, A771726 faol metabolitining plazmadagi konsentrasiyasini muvozanat holatiga tez erishish imkonini beradi. A771726 ning farmakokinetik ko‘rsatkichlari 5 mg dan 25 mg gacha bo‘lgan dozalarda proporsional bog‘liqlikka ega. Sutkada 20 mg dozada qabul qilinganida A771726 ning plazmadagi o‘rtacha konsentrasiyasi 35 mkg/ml ni tashkil etadi. Ko‘p marta qabul qilinganida preparatning qon plazmasidagi konsentrasiyasi bir marta qabul qilingandagiga nisbatan 33-35 marta oshadi.

Taqsimlanishi

Plazmada A771726 oqsillari bilan tez va deyarli 100% ga bog‘lanadi (A771726 ning bog‘lanmagan fraksiyasi 0,62% ni tashkil etadi. Revmatoid artrit va surunkali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda plazma oqsillari bilan bog‘lanishi pasayishi mumkin.

Biotransformasiyasi

Leflunomid bitta asosiy (A771726) va bir qancha ikkilamchi metabolitlargacha, shu jumladan 4-triftorometilalaningacha metabolizmga uchraydi.

Leflunomidni A771726 ga biotransformasiyasi va keyinchalik A771726 o‘zining metabolizmi bir qancha fermentlar tomonidan nazorat qilinadi va mikrosomal va sitozol hujayra fraksiyalarida amalga oshadi. Simetidin (sitoxrom R450 ni nospesifik ingibitori) bilan o‘zaro ta‘sirini o‘rganish bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlar, in vitro sharoitlarda CYP-enzimlari leflunomidning metabolizmida faqat biroz darajada ishtirok etishini ko‘rsatdi.

Chiqarilishi

A771726 ni organizmdan chiqarilishi sekin amalga oshadi va klirensi soatiga 31 ml ga tengligi bilan xarakterlanadi. Yarim chiqarilish davri taxminan 2 haftani tashkil etadi. Leflunomid axlat bilan biliar ekskresiya hisobiga va siydik bilan chiqariladi. Siydikdagi asosiy metabolitlari leflunomid glyukuronidlari va A771726 hosilalari hisoblanadi. Axlatdagi asosiy metaboliti A771726 hisoblanadi.

Buyrak yetishmovchiligi

Surunkali ambulator peritoneal dializda bo‘lgan pasientlarda A771726 ning farmakokinetikasi sog‘lom ko‘ngillilardagi farmakokinetikasiga o‘xshash.

Jigar yetishmovchiligi

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda preparatning farmakokinetikasi yuzasidan ma‘lumotlar yo‘q.

Keksa yoshdagilar

Keksa yoshdagi (65 yosh va undan katta) pasientlarda preparatning farmakokinetik ma‘lumotlar o‘rta yoshdagilarga muvofiq keladi.

Qo‘llanilishi

Quyidagilar bo‘lgan katta yoshdagi pasientlarni davolash:

• revmatoid artritni faol shaklida kasallikning simptomlarini kamaytirish va bo‘g‘imlarda struktur shikastlanishlar rivojlanishini kechiktirish maqsadida bazis vosita sifatida;
• psoriatik artritni faol shaklida qo‘llanadi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Bageda preparati revmatoid artritni davolash tajribasiga ega bo‘lgan mutaxassislar tomonidan buyurilishi kerak.

Preparat ovqatlanishdan qat‘iy nazar, ichga, butun holda, yetarli miqdordagi suyuqlik bilan qabul qilinadi.

Davolash 3 kun davomida 100 mg zarb dozani ichga bir marta qabul qilish bilan boshlanadi. Revmatoid artritda preparatning samarasini bir maromda saqlab turuvchi doza sifatida leflunomidni 10 mg dan 20 mg gacha bo‘lgan dozada sutkada bir marta, psoriatik artritda – 20 mg dozada sutkada 1 marta qabul qilish tavsiya etiladi. Terapevtik samarasi odatda 4-6 haftadan keyin namoyon bo‘ladi va keyinchalik 4-6 haftagacha kuchayib borishi mumkin.

65 yoshdan oshgan pasientlar uchun dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Nojo‘ya samaralarning uchrash tez-tezligini aniqlash: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100, ammo <1/10), tez-tez emas (≥1/1000, ammo <1/100), kam hollarda (≥1/10000, ammo <1/1000), juda kam hollarda (<1/10000), uchrash tez-tezligi noma‘lum (mavjud bo‘lgan ma‘lumotlar asosida uchrash tez-tezligini baholash imkoni yo‘q).

Infeksiyalar: kam hollarda – og‘ir darajadagi infeksiyalar, shu jumladan fatal holatlarga olib kelishi mumkin bo‘lgan opportunistik infeksiyalar va sepsisni rivojlanishi. Kuzatilishi mumkin bo‘lgan infeksiyalar (xususan, rinit, bronxit va pnevmoniya) ning miqdori oshishi mumkin.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez – arterial bosimni o‘rtacha darajada oshishi; kam hollarda – arterial bosimni yaqqol darajada oshishi.

Me‘da-ichak yo‘llari, jigar tomonidan: tez-tez – ich ketishi, ko‘ngil aynishi, qusish, anoreksiya, og‘iz bo‘shlig‘ining shilliq qavati kasalliklari (masalan, aftoz stomatit, lablarda yaralarni hosil bo‘lishi), qorin bo‘shlig‘ida og‘riq, “jigar” transaminazalari (ayniqsa ALT), GGT va IF ning faolligini oshishi, giperbilirubinemiya; juda kam hollarda – gepatit, sariqlik/xolestaz; juda kam hollarda – jigarni, fatal holatlarga olib kelishi mumkin bo‘lgan jigar yetishmovchiligi, o‘tkir jigar nekrozi kabi og‘ir darajadagi shikastlanishlari; pankreatit.

Nafas tizimi va mediastinal buzilishlar: juda kam hollarda – interstisial o‘pka jarayoni (shu jumladan interstisial pnevmoniya), o‘lim bilan tugashi mumkin.

Moddalar almashinuvi va oziqlanishni buzilishi: tez-tez – fosfokinazaning darajasini oshishi; tez-tez emas – gipokaliemiya, giperlipidemiya, gipofosfatemiya; kam hollarda – laktatdegidrogenazaning darajasini oshishi; uchrash tez-tezligi noma‘lum – gipourikemiya.

Nerv tizimi tomonidan: tez-tez – bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, paresteziyalar, periferik neyropatiya.

Tayanch-harakat apparati: tez-tez – tendovaginit; tez-tez emas – paylarni uzilishi.

Teri va derivatlar: tez-tez – sochlarni tez to‘kilishi, ekzema, terini qurishi; juda kam hollarda – ko‘p shaklli eritema.

Allergiya: tez-tez – yengil allergik reaksiyalar, toshma (shu jumladan, makulopapulyoz toshma), qichishish; tez-tez emas – eshakemi; juda kam hollarda – jiddiy anafilaktik / anafilaktoid reaksiyalar, Stivens-Djonson sindromi, Layell sindromi; uchrash tez-tezligi noma‘lum – qizil yugurik, pustulyar psoriaz.

Qon yaratish tizimi va limfatik tizim: tez-tez – leykopeniya (leykositlar > 2000/mkl); tez-tez emas – anemiya, katta bo‘lmagan trombositopeniya (trombositlar < 100000/mkl); kam hollarda – eozonofiliya, leykopeniya (leykositlar < 2000/mkl), pansitopeniya (ehtimol, antiproliferativ ta‘siri hisobiga); juda kam hollarda – agranulositoz.

Potensial mielotoksik agentlarni yaqinda, yondosh yoki keyinchalik qo‘llanishi gematologik samaralarning yuqori xavf darajasi bilan assosiasiya bo‘lishi mumkin. Xavfli, ayniqsa limfoproliferativ kasalliklarni rivojlanish xavfi biron-bir immunodepressiv preparatlar qo‘llanganida oshadi.

Reproduktiv tizimi: uchrash tez-tezligi noma‘lum – spermaning konsentrasiyasini, spermatazoidlarning umumiy miqdori va ularning harakatchanligini qaytuvchan kamayishi.

Umumiy buzilishlar: tez-tez – anoreksiya, tana vaznini biroz yo‘qolishi, asteniya bo‘lishi mumkin.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Preparatni quyidagi holatlarda:

• 18 yoshdan kichik bo‘lgan pasientlarda;
• leflunomidga yoki preparatning har qanday boshqa komponentiga o‘ta yuqori sezuvchanlikda (anamnezida Stivens-Djonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, ko‘p shaklli eritema bo‘lgan pasientlarda);
• jigar faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlarda;
• og‘ir darajadagi immun tanqisligi (masalan, OITS) bo‘lgan pasientlarda;
• suyak ko‘migida qon hosil bo‘lishini ahamiyatli bzilishlari yoki biron-bir sabablarga ko‘ra (revmatoid va psoriatik artritdan tashqari) yaqqol anemiya, leykopeniya yoki trombositopeniya bo‘lgan pasientlarda;
• og‘ir darajadagi, nazorat qilib bo‘lmaydigan infeksiyalari bo‘lgan pasientlarda;
• o‘rtacha yoki og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda (klinik kuzatishlar tajribasi kam bo‘lganligi sababli);
• og‘ir darajadagi gipoproteinemiyasi bo‘lgan pasientlarda (masalan, nefrotik sindromda);
• homilador ayollarga yoki ishonchli kontrasepsiyadan foydalanmaydigan tug‘ruq yoshidagi ayollarda;
• laktasiya davrida qo‘llash mumkin emas.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Gepatotoksik (shu jumladan alkogol) yoki gematotoksik va immunosupressiv preparatlar yaqin vaqtda yoki yondosh qo‘llanganida yoki ushbu preparatlarni qabul qilish leflunomid bilan davolashdan so‘ng “yuvilib ketish” muolajasi bo‘lmasdan boshlanganida nojo‘ya ko‘rinishlarni kuchayishi ahamiyatga ega bo‘lishi mumkin. Revmatoid artrit bo‘lgan pasientlarda leflunomid (sutkada 10-20 mg) va metotreksat (haftada 10-25 mg) o‘rtasida hech qanday farmakokinetik o‘zaro ta‘siri aniqlanmagan.

Leflunomid qabul qilayotgan pasientlarga kolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mir berish tavsiya etilmaydi, chunki qon plazmasida A771726 (leflunomidning faol metaboliti) konsentrasiyasini tez va ahamiyatli pasayishiga olib keladi. Bu holat jigarda va ingichka ichakda A771726 ni resirkulyasiyasini buzilishi va/yoki me‘da-ichak dializini buzilishi bilan bog‘liq deb hisoblanadi.

Agar pasient NYAQV va/yoki kortikosteroidlarni allaqachon qabul qilayotgan bo‘lsa, ularni leflunomid bilan davolash boshlangandan keyin ham davom ettirishi mumkin.

Leflunomid va uning metabolitlarini metabolizmida ishtirok etadigan fermentlar ma‘lum emas. In vitro sharoitlarida uni simetidin bilan (sitoxrom R450 ni nospesifik ingibitori) o‘zaro ta‘sirini o‘rganish bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlar ahamiyatli o‘zaro ta‘sir yo‘qligini ko‘rsatdi. Rifampisinning (sitoxrom R450 ni nospesifik induktori) ko‘p martalik dozalarini qabul qilayotgan sub‘ektlarga leflunomidning bir martalik dozasi yondosh yuborilgandan so‘ng, A771726 ning cho‘qqi darajasi taxminan 40% ga oshgan, ayni vaqtda konsentrasiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydon esa ahamiyatli darajada o‘zgarmagan. Ushbu samaraning mexanizmi aniq emas.

In vitro sharoitlarida o‘tkazilgan tadqiqotlar, A771726 sitoxrom R4502S9 (CYP2C9) ning faolligini susaytirishini ko‘rsatdi. Klinik tadqiqotlarda leflunomid va CYP2C9 tomonidan metabolizmga uchraydigan NYAQV birga yuborilganida hech qanday muammolar aniqlanmagan. Leflunomidni fenitoin, varfarin va tolbutamid kabi CYP2C9 yordamida metabolizmga uchraydigan, NYAQV hisoblanmaydigan boshqa dori vositalari bilan birga ayniqsa ehtiyotkorlik bilan berish kerak. Leflunomid va varfarin bir vaqtda buyurilganida protrombin vaqtini uzayganligi yuzasidan xabar berilgan.

Leflunomid sog‘lom ayol ko‘ngillilarga tarkibida 30 mkg etinilestradiol saqlagan, homilaga qarshi uch fazali peroral vositalar bilan birga berilgan tadqiqotda tabletkalarning kontraseptiv samarasini hech qanday pasayishi aniqlanmagan, A771726 ning farmakokinetikasi esa butunlay mo‘ljallangan diapazonda bo‘lgan.

Hozirgi vaqtda leflunomidni revmatologiyada qo‘llanadigan bezgakka qarshi preparatlar (masalan, xloroxin va gidroksixloroxin), oltin (Au) preparatlari (mushak ichiga yoki peroral), D-penisillamin, azatioprin va boshqa immunodepressiv dori vositalari (metotreksatdan tashqari) bilan birga qo‘llashga nisbatan ma‘lumotlar yo‘q. Ayniqsa uzoq muddat davolanganda majmuaviy davolash o‘tkazish bilan bog‘liq bo‘lgan xavf ma‘lum emas. Bunday davolash qo‘shimcha yoki hatto sinergik toksiklikni (masalan, gepato- yoki gematotoksiklik) rivojlanishiga olib kelishi mumkinligi sababli, ushbu preparatni boshqa bazis preparatlari (masalan, metotreksat) bilan majmuada qo‘llash mumkin emas. Potensial mielotoksik preparatlarni yaqin vaqtda yondosh yoki keyinchalik qo‘llash gematologik ta‘sirlarni rivojlanish xavfini yuqori darajasi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Immunodepressantlar infeksiyalarni, shuningdek xavfli, ayniqsa limfoproliferativ kasalliklarni rivojlanish xavfini oshiradi.

Vaksinasiya

Leflunomid bilan davolanish vaqtida emlashning ta‘siri va xavfsizligiga nisbatan hech qanday klinik ma‘lumotlar yo‘q. Shunday bo‘lsa ham, tirik vaksinalar bilan emlash tavsiya etilmaydi. Bageda preparati bekor qilinganidan so‘ng tirik vaksinalar bilan emlash rejalashtirilganida Bageda preparatining yarim chiqarilish davri davomiy ekanligini hisobga olish kerak.

Maxsus ko‘rsatmalar

Bageda preparati pasientlarga faqat sinchkov tibbiy tekshiruvdan o‘tganlaridan so‘ng buyurilishi mumkin.

Bageda preparati bilan davolashni boshlashdan oldin, ilgari revmatoid artritni davolash uchun, gepato- va gematotoksik ta‘sirlarga ega bo‘lgan boshqa bazis vositalar (masalan, metotreksat) ni qabul qilgan pasientlarda nojo‘ya samaralar sonini oshishi mumkinligini yodda tutish kerak.

Leflunomidning faol metaboliti (A771726) odatda bir haftadan to‘rt haftagacha bo‘lgan vaqtdan tashkil topgan davomli yarim chiqarilish davri bilan xarakterlanadi.

Leflunomidning faol metabolitini (A771726) yarim chiqarilish davri davomli bo‘lganligi sababli, hatto leflunomid bilan davolash to‘xtatilganida ham jiddiy noxush samaralar (masalan, gepatotoksiklik, gematotoksiklik yoki allergik reaksiyalar) rivojlanishi va saqlanishi mumkin. Bunday holatda organizmdan “ajratib chiqarish” muolajasini o‘tkazish kerak. Klinik ko‘rsatmalarga qarab, muolajani takrorlash mumkin. Stivens-Djonson sindromi yoki Layell sindromi kabi og‘ir darajadagi immunologik / allergik reaksiyalarga gumon qilinganida butunlay “ajratib chiqarish” o‘tkazish shart.

Shuning uchun shunday zaharlanish hollari rivojlanganida yoki leflunomid bilan davolangandan so‘ng boshqa bazis preparat (masalan, metotreksat) ni qo‘llashga o‘tilganida “ajratib chiqarish” muolajasini o‘tkazish kerak.

Jigarni tomonidan reaksiyalar

Leflunomidning faol metaboliti (A771726) oqsillar bilan bog‘langan va jigar metabolizmi orqali hamda safro bilan chiqarilganligi sababli, gipoproteinemiyasi bo‘lgan pasientlarda qon plazmasida A771726 ning miqdori oshishi mumkin deb taxmin qilinadi. Bageda preparatini og‘ir darajadagi gipoproteinemiyasi yoki jigar faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlarga qo‘llash mumkin emas.

Leflunomid bilan davolanganda jigarni og‘ir darajada shikastlanishi rivojlanishi, ayrim hollarda o‘lim bilan tugagan juda kam holatlar haqida xabarlar berilgan.

Ushbu holatlarning ko‘pchiligi davolashning birinchi olti oyi davomida kuzatilgan. Garchi ushbu noxush ko‘rinishlarni leflunomid bilan o‘zaro bog‘liqligi aniqlanmagan, va ko‘pchilik hollarda shubha tug‘diradigan bir qancha qo‘shimcha omillar mavjud bo‘lsa-da, davolashni nazorat qilish bo‘yicha tavsiyalarni aniq bajarish shart hisoblanadi.

Leflunomid bilan davolashni boshlashdan oldin, so‘ngra birinchi 6 oy davolash davomida har 2 haftada, keyinchalik har 6-8 haftada bir marta ALT ning darajasini tekshirish kerak.

ALT ning darajasini oshishini yaqqolligi va turg‘unligiga qarab, preparatning dozalash tartibiga tuzatish kiritish yoki qabul qilishni to‘xtatish bo‘yicha quyidagi tavsiyalar mavjud.

ALT ning darajasi normaning yuqori chegarasidan 2-3 marta oshganligi tasdiqlanganida, preparatning dozasini 20 mg dan 10 mg gacha pasaytirish ushbu ko‘rsatkichni sinchkov nazorat qilish mumkin bo‘lgan sharoitda leflunomidni qabul qilishni davom ettirish imkonini berishi mumkin. Agar ALT ning darajasini normaning yuqori chegarasidan 2-3 marta oshishi saqlanib tursa yoki agar ALT ning darajasini normaning yuqori chegarasidan 3 martadan ko‘p oshganligi tasdiqlansa, leflunomidni qabul qilish to‘xtatish va “ajratib chiqarish” muolajasini boshlash kerak.

Qo‘shimcha gepatotoksik samaralar bo‘lishi mumkinligi sababli, leflunomid bilan davolanish vaqtida alkogol iste‘mol qilishdan saqlanish tavsiya etiladi.

Gematologik reaksiyalar

Leflunomid bilan davolashni boshlashdan oldin, shuningdek davolashning birinchi 6 oyi davomida ham 2 haftadan va so‘ngra har 6-8 haftada qonni to‘liq klinik tahlili, shu jumladan leyositar formulani va trombositlar sonini aniqlash kerak.

Ilgari anemiya, leykopeniya va/yoki trombositopeniyasi bo‘lgan pasientlarda, shuningdek suyak ko‘migi faoliyatini buzilishlari yoki shunday buzilishlarni rivojlanish xavfi bo‘lgan pasientlarda gematologik buzilishlarni rivojlanish xavfi oshadi. Shunday ko‘rinishlar rivojlanganida qon plazmasida A771726 ning darajasini pasaytirish uchun “ajratib chiqarish” muolajasidan foydalanish kerak.

Jiddiy gematologik reaksiyalar, shu jumladan pansitopeniya rivojlanganida Bageda preparatini va suyak ko‘migida qon hosil bo‘lishini susaytiruvchi boshqa har qanday yondosh preparatni qabul qilishni to‘xtatish va “ajratib chiqarish” muolajasini boshlash kerak.

Boshqa davolash turlari bilan birga qo‘llash

Hozirgi vaqtda leflunomid preparatini revmatologiyada qo‘llanadigan, mushak ichiga yuboriladigan yoki peroral qabul qilinadigan bezgakka qarshi preparatlar (masalan, xloroxin va gidroksixloroxin), oltin preparatlari, D-penisillamin, azatioprin va boshqa immunodepressiv vositalar (metotreksatdan tashqari) bilan birga qo‘llashga nisbatan ma‘lumotlar yo‘q. Ayniqsa uzoq vaqt davomida majmuaviy davolash bilan bog‘liq bo‘lgan xavf ma‘lum emas. Bunday davolash qo‘shimcha yoki hatto sinergik toksiklikni (masalan, gepato- yoki gematotoksiklik) rivojlanishiga olib kelishi mumkinligi sababli, ushbu preparatni boshqa bazis preparatlari (masalan, metotreksat) bilan birga qo‘llash mumkin emas.

Boshqa davolash turlariga o‘tish

Leflunomid organizmda uzoq muddat saqlanib turganligi sababli, “ajratib chiqarish” muolajasini yondosh ravishda o‘tkazmasdan boshqa bazis preparatni (masalan, metotreksat) qabul qilishga o‘tish, hatto o‘tilgandan so‘ng uzoq muddatdan keyin ham qo‘shimcha xavf (masalan, kinetik o‘zaro ta‘sir, organotoksiklik) ni rivojlanish ehtimolini oshirishi mumkin.

Analogik tarzda yaqin vaqtda gepatotoksik yoki gematologik preparatlar (masalan, metotreksat) bilan davolanish nojo‘ya ko‘rinishlarni rivojlanish sonini oshishiga olib kelishi mumkin, shuning uchun leflunomid bilan davolanishni boshlashdan oldin, ushbu preparatni qabul qilish bilan bog‘liq bo‘lgan barcha ijobiy va salbiy tomonlarini yaxshilab ko‘rib chiqish kerak.

Teri reaksiyalari

Yarali stomatit rivojlanganida leflunomid qabul qilishni to‘xtatish kerak. Leflunomid qabul qilgan pasientlarda Stivens-Djonson sindromi yoki toksik epidermal nekrolizni juda kam rivojlanish hollari yuzasidan xabar berilgan. Teri reaksiyalari yoki shilliq qavatlar tomonidan reaksiyalar rivojlanganida Bageda preparatini va u bilan bog‘liq bo‘lgan har qanday boshqa preparatni qabul qilishni bekor qilish va zudlik bilan “ajratib chiqarish” muolajasini boshlash kerak. Organizmdan preparatni butunlay chiqarilishiga erishish kerak. Bunday holatlarda preparatni takroran buyurish mumkin emas.

Infeksiyalar

Ma‘lumki, leflunomidga o‘xshash va immunosupressiv hususiyatlarga ega bo‘lgan preparatlar pasientlarni turli infeksiyalarga, shu jumladan opportunistik infeksiyalarga (immunitet pasaygan sharoitdagina infeksiyalarni rivojlanishiga olib kelishi mumkin bo‘lgan zamburug‘lar va mikroorganizmlar chaqirgan infeksiyalar) nisbatan yanada sezuvchan qiladilar. Rivojlangan infeksion kasalliklar odatda og‘ir kechadi va erta va jadal davolashni talab etadi. Og‘ir infeksion kasallik rivojlanganida leflunomid bilan davolashni to‘xtatish va “ajratib chiqarish” muolajasini boshlash talab etilishi mumkin.

Tuberkulyozni qayta faollashuv xavfi borligi tufayli, tuberkulinga nisbatan reaksiyasi musbat bo‘lgan pasientlarni yaxshilab kuzatish kerak.

Nafas yo‘llari tomonidan reaksiyalar

Leflunomid bilan davolanish vaqtida interstisial o‘pka jarayonini juda kam hollari aniqlangan. Yo‘tal va dispnoe kabi bunday simptomlar leflunomidni leflunomidni qabul qilishni to‘xtatishga sabab bo‘lishi mumkin.

Arterial bosim

Leflunomid bilan davolashni boshlashdan oldin va boshlangandan so‘ng vaqti-vaqti bilan arterial bosimning darajasini nazorat qilish kerak.

O‘zaro ta‘siri

Nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar (NYAQV) dan tashqari, CYP2C9 ta‘sirida metabolizmga uchraydigan preparatlar (fenitoin, varfarin, tolbutamid) buyurilganida ehtiyot bo‘lish kerak.

Erkaklar uchun tavsiyalar

Leflunomid erkaklar tomonidan qo‘llanganida fetotoksiklikni (otaning spermatazoidlariga preparatni toksik ta‘siri bilan bog‘liq) rivojlanish xavfi yuzasidan ma‘lumotlar yo‘q. Ushbu yo‘nalish bo‘yicha eksperimental tekshiruvlar o‘tkazilmagan. Farzand ko‘rish rejalashtirilganda erkaklarga nisbatan kuzatilishi mumkin bo‘lgan xavfni maksimal darajada kamaytirish uchun leflunomidni qabul qilishni to‘xtatish va kolestiraminni 8 g dan kuniga 3 marta 11 kun davomida yoki 50 g maydalangan faollashtirilgan ko‘mir kukunini kuniga 4 marta 11 kun davomida qo‘llash kerak.

Homiladorlik va laktasiya davrida qo‘llanishi

Leflunomid preparatini homilador yoki ishonchli kontrasepsiyadan foydalanmaydigan tug‘ruq yoshidagi ayollarga buyurish mumkin emas.

Hayz ko‘rish siklini kechikishi boshlangan zahoti yoki agar homiladorlik kuzatilganligiga taxmin qiladigan boshqa sabab bo‘lsa, pasientlar homiladorlikka sinama o‘tkazish uchun zudlik bilan shifokorga xabar berish kerakligi to‘g‘risida ma‘lumot olgan bo‘lishlari kerak; homiladorlikni aniqlash sinamasi musbat bo‘lganida shifokor ushbu homiladorlikka ta‘sir qiladigan xavfni pasient bilan muhokama qilishi kerak. Quyida ta‘riflangan, preparatni organizmdan chiqarish muolajasi yordamida qonda faol metabolitining darajasini tez pasaytirish, hayz ko‘rish sikli birinchi marta kechikkanida leflunomidni homilaga nisbatan ta‘sir xavfini pasaytirishga yordam beradi.

Leflunomid qabul qilayotgan va homilador bo‘lishni istagan ayollarga, A771726 ning toksik konsentrasiyasi (nazorat konsentrasiyasi 0,02 mg/l dan past) homilaga ta‘sir qilmasligiga ishonch hosil qilish uchun quyida keltirilgan muolajalardan biriga rioya qilish tavsiya etiladi.

Kutish davri

Qon plazmasida A771726 ning konsentrasiyasi uzoq muddat davomida 0,02 mg/l dan yuqori bo‘lishi mumkinligini kutish mumkin. Uning konsentrasiyasi leflunomid bilan davolash to‘xtatilganidan so‘ng 2 yildan keyin 0,02 mg/l dan kam bo‘lishi mumkin, deb hisoblanadi. Qon plazmasida A771726 ning  konsentrasiyasi birinchi marta ikki yil davomida kutish davri tugaganidan so‘ng o‘lchanadi. Shundan so‘ng qon plazmasida A771726 ning konsentrasiyasini kamida 14 kundan so‘ng o‘lchash kerak. Agar ikki safar o‘lchanganida ham ko‘rsatkich 0,02 mg/l dan kam bo‘lsa, hech qanday teratogen xavf kutilmaydi.

“Ajratib chiqarish” muolajasi

Leflunomid bilan davolash to‘xtatilganidan so‘ng 8 g kolestiramin kuniga 3 marta 11 kun davomida yuboriladi. Muqobil vosita sifatida 50 g kukun qilib maydalangan faollashtirilgan ko‘mirni kuniga 4 marta 11 kun davomida yuboriladi.

Tanlangan “ajratib chiqarish” muolajasidan qat‘iy nazar, kamida 14 kunlik oraliq bilan ikkita alohida sinamalar bilan tekshirish o‘tkazish va plazmada preparatning konsentrasiyasi, tuxum hujayra urug‘lanishidan oldin, birinchi marta 0,02 mg/l dan past ko‘rsatkich qayd etilgan vaqtdan boshlab bir yarim oy kutish kerak.

Tug‘ruq yoshidagi ayollarga, homilador bo‘lishga harakat qilishlari mumkin bo‘lishidan oldin, leflunomid bilan davolash tugaganidan so‘ng 2 yil o‘tishi kerakligi yuzasidan ma‘lumot berish kerak. Agar ishonchli kontrasepsiyadan foydalanganda 2 yil davomida kutish asossiz deb taxmin qilinsa, oldini olish maqsadida “ajratib chiqarish” muolajasini o‘tkazishni maslahat berish mumkin.

Kolestiramin ham, faollashtirilgan ko‘mir ham estrogenlar va progestogenlarning so‘rilishiga ta‘sir qilishi mumkin, shuning uchun peroral qabul qilinadigan ishonchli homiladorlikka qarshi vositalar kolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mir yordamida “ajratib chiqarish” davrida yuz foiz kafolat bermaydi.

Muqobil kontrasepsiya usullaridan foydalanish tavsiya etiladi.

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar, leflunomid va uning metabolitlari ko‘krak sutiga o‘tishi mumkinligini ko‘rsatdi. Shuning uchun emizikli ayollar leflunomidni qabul qilishlari mumkin emas.

Pediatriyada qo‘llanishi

Bageda preparatini 18 yoshdan kichik bo‘lgan pasientlarga qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki ushbu pasientlar guruhida preparatning samaradorligi va xavfsizligi yuzasidan ma‘lumotlar yo‘q.

Avtotransportni haydash va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘siri

Bageda preparatini qo‘llash fonida bosh aylanishi va markaziy nerv tizimi tomonidan boshqa buzilishlar kuzatiladigan pasientlar preparatni qo‘llash vaqtida avtotransportni haydash yoki mexanizmlarni boshqarishdan saqlanishlari kerak.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati tugaganidan so‘ng ishlatilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Simptomlari. Leflunomid preparatini tavsiya etilgan dozadan 5 marta yuqori dozada qabul qilgan pasientlarda dozani surunkali oshirib yuborilishi yuzasidan xabarlar, shuningdek kattalar va bolalarda dozani o‘tkir oshirib yuborilganligi yuzasidan xabarlar bor. Dozani oshirib yuborilishini ko‘pchilik hollarida noxush ko‘rinishlarni rivojlanganligi yuzasidan xabarlar berilmagan. Rivojlangan noxush ko‘rinishlar leflunomidning xavfsizlik profili bilan bir xil bo‘lgan. Eng ko‘p kuzatilgan noxush ko‘rinishlar diareya, qorinda og‘riq, leykopeniya, anemiya va jigarning funksional holatining sinamalari ko‘rsatkichlarini oshishi bo‘lgan

Davolash. Dozasi oshirib yuborilganida yoki preparat bilan zaharlanganda organizmni tozalanishini tezlashtirish uchun kolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mir qabul qilish tavsiya etiladi.

“Ajratib chiqarish” muolajalarini klinik ko‘rsatmalarga qarab takrorlash mumkin.

Gemodializ va SAPD (surunkali ambulator peritoneal dializ) bilan o‘tkazilgan tadqiqotlar, leflunomidning asosiy metaboliti A771726 dializ orqali organizmdan chiqarilmasligini ko‘rsatdi.

Chiqarilish shakli

Plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar. 10 tabletkadan blisterda. 3 blister qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutiga joylangan.

Saqlash sharoiti

Namlikdan himoyalangan joyda, 25^oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Resept bo‘yicha beriladi.

Препарат овқатланишдан қатъий назар, ичга, бутун ҳолда, етарли миқдордаги суюқлик билан қабул қилинади.

Даволаш 3 кун давомида 100 мг зарб дозани ичга бир марта қабул қилиш билан бошланади. Ревматоид артритда препаратнинг самарасини бир маромда сақлаб турувчи доза сифатида лефлуномидни 10 мг дан 20 мг гача бўлган дозада суткада бир марта, псориатик артритда – 20 мг дозада суткада 1 марта қабул қилиш тавсия этилади. Терапевтик самараси одатда 4-6 ҳафтадан кейин намоён бўлади ва кейинчалик 4-6 ҳафтагача кучайиб бориши мумкин.

65 ёшдан ошган пациентлар учун дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Инфекциялар: кам ҳолларда – оғир даражадаги инфекциялар, шу жумладан фатал ҳолатларга олиб келиши мумкин бўлган оппортунистик инфекциялар ва сепсисни ривожланиши. Кузатилиши мумкин бўлган инфекциялар (хусусан, ринит, бронхит ва пневмония) нинг миқдори ошиши мумкин.

Юрак-қон томир тизими томонидан: тез-тез – артериал босимни ўртача даражада ошиши; кам ҳолларда – артериал босимни яққол даражада ошиши.

Меъда-ичак йўллари, жигар томонидан: тез-тез – ич кетиши, кўнгил айниши, қусиш, анорексия, оғиз бўшлиғининг шиллиқ қавати касалликлари (масалан, афтоз стоматит, лабларда яраларни ҳосил бўлиши), қорин бўшлиғида оғриқ, “жигар” трансаминазалари (айниқса АЛТ), ГГТ ва ИФ нинг фаоллигини ошиши, гипербилирубинемия; жуда кам ҳолларда – гепатит, сариқлик/холестаз; жуда кам ҳолларда – жигарни, фатал ҳолатларга олиб келиши мумкин бўлган жигар етишмовчилиги, ўткир жигар некрози каби оғир даражадаги шикастланишлари; панкреатит.

Нафас тизими ва медиастинал бузилишлар: жуда кам ҳолларда – интерстициал ўпка жараёни (шу жумладан интерстициал пневмония), ўлим билан тугаши мумкин.

Моддалар алмашинуви ва озиқланишни бузилиши: тез-тез – фосфокиназанинг даражасини ошиши; тез-тез эмас – гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; кам ҳолларда – лактатдегидрогеназанинг даражасини ошиши; учраш тез-тезлиги номаълум – гипоурикемия.

Нерв тизими томонидан: тез-тез – бош оғриғи, бош айланиши, парестезиялар, периферик нейропатия.

Таянч-ҳаракат аппарати: тез-тез – тендовагинит; тез-тез эмас – пайларни узилиши.

Тери ва дериватлар: тез-тез – сочларни тез тўкилиши, экзема, терини қуриши; жуда кам ҳолларда – кўп шаклли эритема.

Аллергия: тез-тез – енгил аллергик реакциялар, тошма (шу жумладан, макулопапулёз тошма), қичишиш; тез-тез эмас – эшакеми; жуда кам ҳолларда – жиддий анафилактик / анафилактоид реакциялар, Стивенс-Джонсон синдроми, Лайелл синдроми; учраш тез-тезлиги номаълум – қизил югурик, пустуляр псориаз.

Қон яратиш тизими ва лимфатик тизим: тез-тез – лейкопения (лейкоцитлар > 2000/мкл); тез-тез эмас – анемия, катта бўлмаган тромбоцитопения (тромбоцитлар < 100000/мкл); кам ҳолларда – эозонофилия, лейкопения (лейкоцитлар < 2000/мкл), панцитопения (эҳтимол, антипролифератив таъсири ҳисобига); жуда кам ҳолларда – агранулоцитоз.

Потенциал миелотоксик агентларни яқинда, ёндош ёки кейинчалик қўлланиши гематологик самараларнинг юқори хавф даражаси билан ассоциация бўлиши мумкин. Хавфли, айниқса лимфопролифератив касалликларни ривожланиш хавфи бирон-бир иммунодепрессив препаратлар қўлланганида ошади.

Репродуктив тизими: учраш тез-тезлиги номаълум – сперманинг концентрациясини, сперматазоидларнинг умумий миқдори ва уларнинг ҳаракатчанлигини қайтувчан камайиши.

Умумий бузилишлар: тез-тез – анорексия, тана вазнини бироз йўқолиши, астения бўлиши мумкин.

Лефлуномид қабул қилаётган пациентларга колестирамин ёки фаоллаштирилган кўмир бериш тавсия этилмайди, чунки қон плазмасида А771726 (лефлуномиднинг фаол метаболити) концентрациясини тез ва аҳамиятли пасайишига олиб келади. Бу ҳолат жигарда ва ингичка ичакда А771726 ни рециркуляциясини бузилиши ва/ёки меъда-ичак диализини бузилиши билан боғлиқ деб ҳисобланади.

Агар пациент НЯҚВ ва/ёки кортикостероидларни аллақачон қабул қилаётган бўлса, уларни лефлуномид билан даволаш бошлангандан кейин ҳам давом эттириши мумкин.

Лефлуномид ва унинг метаболитларини метаболизмида иштирок этадиган ферментлар маълум эмас. In vitro шароитларида уни циметидин билан (цитохром Р450 ни носпецифик ингибитори) ўзаро таъсирини ўрганиш бўйича ўтказилган тадқиқотлар аҳамиятли ўзаро таъсир йўқлигини кўрсатди. Рифампициннинг (цитохром Р450 ни носпецифик индуктори) кўп марталик дозаларини қабул қилаётган субъектларга лефлуномиднинг бир марталик дозаси ёндош юборилгандан сўнг, А771726 нинг чўққи даражаси тахминан 40% га ошган, айни вақтда концентрация-вақт эгри чизиғи остидаги майдон эса аҳамиятли даражада ўзгармаган. Ушбу самаранинг механизми аниқ эмас.

In vitro шароитларида ўтказилган тадқиқотлар, А771726 цитохром Р4502С9 (CYP2C9) нинг фаоллигини сусайтиришини кўрсатди. Клиник тадқиқотларда лефлуномид ва CYP2C9 томонидан метаболизмга учрайдиган НЯҚВ бирга юборилганида ҳеч қандай муаммолар аниқланмаган. Лефлуномидни фенитоин, варфарин ва толбутамид каби CYP2C9 ёрдамида метаболизмга учрайдиган, НЯҚВ ҳисобланмайдиган бошқа дори воситалари билан бирга айниқса эҳтиёткорлик билан бериш керак. Лефлуномид ва варфарин бир вақтда буюрилганида протромбин вақтини узайганлиги юзасидан хабар берилган.

Лефлуномид соғлом аёл кўнгиллиларга таркибида 30 мкг этинилэстрадиол сақлаган, ҳомилага қарши уч фазали перорал воситалар билан бирга берилган тадқиқотда таблеткаларнинг контрацептив самарасини ҳеч қандай пасайиши аниқланмаган, А771726 нинг фармакокинетикаси эса бутунлай мўлжалланган диапазонда бўлган.

Ҳозирги вақтда лефлуномидни ревматологияда қўлланадиган безгакка қарши препаратлар (масалан, хлорохин ва гидроксихлорохин), олтин (Au) препаратлари (мушак ичига ёки перорал), D-пеницилламин, азатиоприн ва бошқа иммунодепрессив дори воситалари (метотрексатдан ташқари) билан бирга қўллашга нисбатан маълумотлар йўқ. Айниқса узоқ муддат даволанганда мажмуавий даволаш ўтказиш билан боғлиқ бўлган хавф маълум эмас. Бундай даволаш қўшимча ёки ҳатто синергик токсикликни (масалан, гепато- ёки гематотоксиклик) ривожланишига олиб келиши мумкинлиги сабабли, ушбу препаратни бошқа базис препаратлари (масалан, метотрексат) билан мажмуада қўллаш мумкин эмас. Потенциал миелотоксик препаратларни яқин вақтда ёндош ёки кейинчалик қўллаш гематологик таъсирларни ривожланиш хавфини юқори даражаси билан боғлиқ бўлиши мумкин. Иммунодепрессантлар инфекцияларни, шунингдек хавфли, айниқса лимфопролифератив касалликларни ривожланиш хавфини оширади.

Вакцинация

Лефлуномид билан даволаниш вақтида эмлашнинг таъсири ва хавфсизлигига нисбатан ҳеч қандай клиник маълумотлар йўқ. Шундай бўлса ҳам, тирик вакциналар билан эмлаш тавсия этилмайди. Багеда препарати бекор қилинганидан сўнг тирик вакциналар билан эмлаш режалаштирилганида Багеда препаратининг ярим чиқарилиш даври давомий эканлигини ҳисобга олиш керак.

Таркиби:

Багеда 10 мг

Плёнка қобиқ билан қопланган ҳар бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 10 мг лефлуномид;

ёрдамчи моддалар: гидроксипропилцеллюлоза, лактоза моногидрати, сувсиз лактоза, ўта желатинланган маккажўхори крахмали, повидон К30, магний стеарати, натрий крахмал гликоляти, сувсиз коллоид кремний диоксиди;

қобиғининг таркиби: оқ Опадри^® II 85F18422 (қисман гидролизланган поливинил спирти, титан диоксиди, макрогол, тальк).

Багеда 20 мг

Плёнка қобиқ билан қопланган ҳар бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 20 мг лефлуномид;

ёрдамчи моддалар: гидроксипропилцеллюлоза, лактоза моногидрати, сувсиз лактоза, ўта желатинланган маккажўхори крахмали, повидон К30, магний стеарати, натрий крахмал гликоляти, сувсиз коллоид кремний диоксиди;

қобиғининг таркиби: сариқ Опадри 02F22025 (гипромеллоза, титан диоксиди, макрогол 6000, темир II оксиди, тальк).

Терапевтик самараси одатда 4-6 ҳафтадан кейин намоён бўлади ва кейинчалик 4-6 ой давомида самараси кучайиб бориши мумкин.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Даволаш. Дозаси ошириб юборилганида ёки препарат билан заҳарланганда организмни тозаланишини тезлаштириш учун колестирамин ёки фаоллаштирилган кўмир қабул қилиш тавсия этилади.

“Ажратиб чиқариш” муолажаларини клиник кўрсатмаларга қараб такрорлаш мумкин.

Гемодиализ ва САПД (сурункали амбулатор перитонеал диализ) билан ўтказилган тадқиқотлар, лефлуномиднинг асосий метаболити А771726 диализ орқали организмдан чиқарилмаслигини кўрсатди.