ESMIYA tabletkalari 5mg N84

QO‘LLASH BO‘YICHA  YO‘RIQNOMA

ESMIYa^®

ESMYA^®

Preparatning savdo nomi: ESMIYA^®

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): ulipristal (ulipristal)

Dori shakli: tabletkalar

Tarkibi:

Har bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 5,00 mg ulipristal asetati;

yordamchi moddalar: mikrokristall sellyuloza, mannitol, talk, natriy kroskarmelloza, magniy stearati.

Ta‘rifi: dumaloq, ikki yoqlama qavariq, oq yoki deyarli oq rangli, bir tomonida «ES5» gravirovkasi bo‘lgan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: jinsiy gormonlar va jinsiy a‘zolar tizimining modulyatorlari, progesteron reseptorlarining modulyatori.

ATX kodi: G03XB02.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Ulipristal asetati qisman to‘qimadagi spesifik antiprogesteron samara bilan ifodalanib, ichga qabul qilinganida progesteron reseptorlarining faol sintetik selektiv modulyatori hisoblanadi.

Endometriy

Ulipristal asetati endometriyga bevosita ta‘sir ko‘rsatadi. Agar hayz ko‘rish sikli davomida preparatni 5 mg dozada har kuni qabul qilish boshlansa,  ko‘pchilik ayollarda (shu jumladan, miomasi bo‘lgan pasientlar) navbatdagi hayz ko‘rish saqlanib qoladi, keyingilari esa davolash to‘xtatilmagunicha yuz bermaydi. Davolash tugaganidan keyin hayz ko‘rish sikli (odatda 4 hafta davomida) qayta tiklanadi.

Endometriyga bevosita ta‘siri preparating bu sinfi uchun endometriyda PAEC (progesteron reseptorlarining modulyatori bilan bog‘liq bo‘lgan endometriydagi o‘zgarishlar) deb nomlanuvchi spesifik gistologik o‘zgarishlarga olib keladi. Odatda, gistologik ko‘rinish stroma va epiteliyning o‘sishini asimmetriyasi bilan birga kechuvchi faol bo‘lmagan va kuchsiz proleferasiyalovchi epiteliydan iborat bo‘lib, bu epiteliyga aralash estrogen (mitotik) va progestagen (sekretor) ta‘sir bilan bezlarni yaqqol kistoz kengayishiga olib keladi. Bunday o‘zgarishlar 3 oy davomida ulipristal asetatini qabul qilgan taxminan 60% ayol pasientlarda aniqlangan. Ular qaytuvchan bo‘lib, davolash to‘xtatilganidan keyin yo‘qoladi. Bunday o‘zgarishlarning aniqlanishiga endometriyning giperplaziyasi deb noto‘g‘ri tarzda ko‘rilmasligi kerak.

Hayz ko‘rishda qon ketishlarining og‘ir darajali shakllari bo‘lgan bola tug‘ish yoshidagi taxminan 5% pasientlarda endometriyning qalinligi 16 mm dan oshadi. Ulipristal asetatini qabul qilayotgan 10-15% pasientlarda dastlabki 3 oylik davolanish davomida endometriy qalinlashishi (> 16 mm) mumkin. Davolashning takroriy kurslarida endometriy qalinlashishi kam tez­tezlikda (davolashning ikkinchi kursidan keyin 4,9% va to‘rtinchi kursidan keyin 3,5% pasientlarda) kuzatilgan. Bu qalinlashishi davolash to‘xtatilganidan va hayz ko‘rishlar tiklanganidan keyin yo‘qoladi. Agar davolash to‘xtatilganidan va hayz ko‘rishlar tiklanganidan keyin 3 oy davomida endometriyning qalinlashishi saqlanib qolsa, boshqa kasalliklarni istisno qilish uchun qo‘shimcha tekshirishni o‘tkazish kerak.

Bachadon fibromiomasi

Ulipristal asetati xujayra proliferasiyasini bostirish va apoptoz induksiyasi orqali bachadon o‘lchamini kichraytirib, uning fibromiomasiga bevosita ta‘sir qiladi.

Gipofiz

Ulipristal asetatini har kuni 5 mg dozada qabul qilinganida ko‘pchilik pasientlarda ovulyasiyani bostirilishi kuzatiladi, bu progesteron konsentrasiyasini taxminan
0,3 ng/ml darajasida tutib turilishidan dalolat beradi.

Ulipristal asetati 5 mg dozada har kuni qabul qilinganida, follikulostimullovchi gormonining (FSG) darajasi qisman pasayadi, lekin ko‘pchilik pasientlarda qon zardobida estradiolning konsentrasiyasi o‘rtacha follikulyar bosqich darajasida tutib turiladi va plasebo guruhidagiga muvofiq keladi.

Ulipristal asetati qon zardobida tiroksin bog‘lovchi globulin (TBG), adrenokortikotrop gormoni (AKTG) va prolaktinning konsentrasiyasiga ta‘sir qilmaydi.

Klinik samaradorligi va xavfsizligi

Operasiyadan oldingi davrda qo‘llanilishi:

Ulipristal asetatining 5 mg va 10 mg kuniga 1 marta dozalarining samaradorligi III bosqich 13 haftalik ikki randomizasiyalangan ikki tomonlama yashirin tadqiqotlarda baholangan, ularga bachadonning fibroz o‘smasi bilan bog‘liq bo‘lgan og‘ir darajali ko‘p hayz ko‘rish qon ketishlari bo‘lgan pasientlar kiritilgan.

Plasebo bilan solishtirganda, ulipristal asetatini olgan pasientlarda hayz ko‘rishda qon ketishining ko‘rsatkichlarini pasayishidagi statistik ahamiyatli darajadagi farqlar kuzatilgan, bu temir preparatlari bilan monoterapiya bilan solishtirganda ulipristal asetati anemiyani tezroq va samaraliroq muvofiqlashtirishni ta‘mingan. Hayz ko‘rish qon yo‘qotilishini kamayishi ulipristal asetati va gonadotropin-rilizing gormoni agonisti (leyprorelin) qabul qilgan pasientlar guruhlari uchun o‘xshash bo‘lgan. Ulipristal asetati qabul qilgan ko‘pchilik pasientlarda qon ketishi davolashni birinchi haftasi davomida to‘xtagan.

Bundan tashqari, ulipristal asetetini qabul qilgan pasientlarda MRT natijalariga ko‘ra mioma o‘lchamlarini yaqqolroq kamayishi kuzatilgan.

Gisterektomiya yoki miomektomiya bajarilmagan pasientlarda uch eng katta miomalarning o‘lchamlari ultratovush tekshirishlar (UTT) yordamida davolash kursining oxirida (13 hafta) va keyingi kuzatuvni (davolashsiz) 25 haftasi davomida baholangan. Avvaldan ulipristal asetatini qabul qilgan pasientlarda, keyingi kuzatuv davri davomida mioma o‘lchamlarining kamayishi saqlangan, lekin leyprorelin qabul qilgan pasientlarda, mioma o‘lchamlarini biroz tiklanishi kuzatilgan.

1­jadval: III bosqich klinik tadqiqotlarda samaradorlikni baholashni birlamchi natijalari va ikkilamchi baholashning tanlanma natijalari.

^a) 1 tadqiqotda miomaning umumiy hajmini dastlabki qiymati bilan solishtirgandagi o‘zgarishi MRT usulida baholangan. 2 tadqiqotda uch eng katta miomalarning o‘lchamlari UTT yordamida aniqlangan. Yo‘g‘on shrift bilan ajratilgan qiymatlar, ulipristal asetati va nazorat solishtirilganida ahamiyatli darajadagi farqlarni ko‘rsatadi. Barcha aniqlangan farqlar ulipristal asetati foydasiga bo‘lgan.

R qiymatlari: ¹ = <0,001, ² = 0,037, ³= <0,002, ⁴ = <0,006.

Uzoq muddatli kursli qo‘llanilishi:

Ulipristal asetatning 5 mg yoki 10 mg li bir martalik qayd qilingan dozalarining uzoq muddatli samaradorligi III bosqichning ikki tadqiqotida aniqlangan, ularda bachadon fibroz o‘smasi bilan bog‘liq hayz ko‘rishda kuchli qon ketishi bo‘lgan pasientlarda o‘tkazilgan maksimum to‘rt 3 oylik davolash kurslari baholangan. 3­tadqiqot ulipristal asetatni 10 mg dozada qo‘llanilishi baholangan ochiq tadqiqot bo‘lib, unda har 3 oylik davolash kursidan so‘ng progestin yoki plasebo bilan 10 kun ikkilangan yashirin davolash davom ettirilgan. 4­tadqiqot ulipristal asetatni 5 mg yoki 10 mg dozada qo‘llanilishi baholangan ikki randomizirlangan yashirin klinik tadqiqotdir.

3­ va 4­tadqiqotlar jarayonida bachadon miomasi simptomlarini (masalan, bachadondan qon ketishi) nazorat qilish va davolashning 2­ va 4­ kurslaridan keyin mioma o‘lchamlarining kichrayishi bo‘yicha samaradorlik baholangan.

3­tadqiqotda davolashning samaradorligi >18 oy davomidagi ko‘p martalik kursli davolashlarda (sutkada bir marta 10 mg doza qo‘llanilgan 4 kurs) kuzatilgan, davolashning 4­kursi tugashi arafasida 89,7% pasientlarda amenoreya qayd qilingan. 4­tadqiqotda davolashning 1­ va 2­kurslari (mos ravishda 5 mg va 10 mg doza, r=0,032) tugashi arafasida 61,9% va 72,7% pasientlarda amenoreya qayd qilingan; 48,7% va 60,5% pasientlarda amenoreya davolashning to‘rt kursi (mos ravishda 5 mg va 10 mg doza, r=0,027) tugashi arafasida qayd qilingan. Davolashning 4­kursi yakunidagi baholashga muvofiq amenoreya mos ravishda 158 (69,6%) va 164 (74,5%) pasientlarda qayd qilingan (r=0,290).

2­jadval: III bosqich uzoq muddatli klinik tadqiqotlarda samaradorlikni baholashni birlamchi natijalari va ikkilamchi baholashning tanlanma natijalari.

a Davolashning 2­kursini baholash 2 kurs davolash va bir hayz ko‘rishdagi qon ketishiga muvofiq.

b  Ko‘rsatkichlari bo‘lmagan pasientlar taxlildan chetlashtirilgan.

c N va % chiqarib yuborilgan pasientlarni hisobga olish bilan ifodalangan.

d Nazoratdagi qon ketishi og‘ir holdagi qon ketishi yo‘qligi va davolash kursining oxirgi 2 oyi davomida maksimum 8 kun qon ketishi (surkalgan ajralma keladigan kunlarni hisobga olmaganda) bilan aniqlangan.

Endometriyga ta‘sirini baholash bo‘yicha tadqiqotlarning natijalari:

III bosqichning barcha tadqiqotlarida (shu jumladan uzoq muddatli kursli davolashda) 789 nafar pasient orasida patomorfologik tadqiqotlarning natijalari bilan tasdiqlangan giperplaziya rivojlanishining 7 holati qayd qilingan (0,89%). Davolash kurslari orasidagi tanaffuslarda va hayz ko‘rish qayta tiklanganida ko‘p hollarda ilgari qayd qilingan endometriydagi o‘zgarishlarning barchasi o‘z­o‘zidan yo‘q bo‘lgan. Davolashning keyingi kurslarida giperplaziya rivojlanishi tez­tezligi oshmagan. Tez­tezligining qayd qilingan qiymati nazoratli guruhlardagi qiymatiga va bu yosh guruhidagi premenopauzadagi (o‘rtacha 40 yosh) ayollar uchun adabiyotlarda belgilangan ommaviyligiga muvofiq.

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

Ichga 5 mg yoki 10 mg bir marta qabul qilinganidan keyin ulipristal asetati tez so‘riladi, preparat qabul qilinganidan so‘ng taxminan 1 soatdan keyin erishiladigan C_max mos ravishda 23,5±14,2 ng/ml va 50,0±34,4 ng/ml ni, AUC_0-∞ esa mos ravishda 61,3±31,7 va 134,0±83,8 ng·soat/ml ni tashkil qiladi. Ulipristal asetati tez farmakologik faol metabolitiga aylanadi, bunda qabul qilinganidan keyin 1 soat o‘tgach C_max mos ravishda 9,0±4,4 ng/ml va 20,6±10,9 ng/ml, AUC_0-∞  ­ 26,0±12,0 va 63,6±
30,1 ng·soat/ml ni tashkil qiladi.

Ulipristal asetatini 30 mg dozada ko‘p yog‘larni saqlovchi ertalabki nonushta bilan birga qabul qilish, och qoringa qabul qilish bilan solishtirganda, o‘rtacha C_max ni taxminan 45% ga, T_max cho‘zilishiga (mediana 0,75 soatdan 3 soatgacha o‘zgaradi) va AUC_0-∞  o‘rtacha qiymatini 25% oshishiga olib keladi. Faol mono-N-demetillangan metaboliti uchun ham shunday natijalar olingan. Ovqatning bunday kinetik samarasi ulipristal asetatining tabletkalarini har kuni qabul qilish uchun ahamiyatli sifatida baholanmaydi.

Taqsimlanishi

Ulipristal asetati yuqori darajada (>98%) plazma oqsillari, shu jumladan albumin, α-1-kislotali glikoprotein, yuqori zichlikdagi lipoproteinlar va past zichlikdagi lipoproteinlar bilan bog‘lanadi.

Ulipristal asetati va uning faol mono-N-demetillangan metaboliti ko‘krak sutiga o‘tadi; ulipristal asetati uchun ko‘krak suti/plazma uning AUC_t nisbati 0,74+/-0,32 ni tashkil etadi.

Metabolizmi

Ulipristal asetati tez mono-N-demetillangan va so‘ngra di-N-demetillangan metabolitiga aylanadi. In vitro ma‘lumotlar bu jarayon sitoxrom R450 tizimida 3A4 (CYP3A4) izofermenti ishtirokida yuz berishini ko‘rsatadi. Shundan kelib chiqib, ulipristal asetatining metabolizmi sitoxrom R450 orqali bo‘ladi, ulipristal asetatining chiqarilishiga jigar yetishmovchiligining ta‘siri kutiladi, bu uning ta‘sirini oshishiga olib keladi.

Chiqarilishi

Chiqarilishining asosiy yo‘li – ichak orqali, moddaning 10% dan kamrog‘i buyrak orqali chiqariladi. 5 mg yoki 10 mg bir marta qabul qilinganidan keyin ulipristal asetatining yakuniy yarim chiqarilish davri taxminan 38 soatni tashkil qiladi, o‘rtacha klirensi taxminan soatiga 100 l ni tashkil etadi. In vitro ma‘lumotlar, klinik ahamiyatli konsentrasiyalarda ulipristal asetati va uning faol metaboliti CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 va 3A4 izofermentlarni susaytirmaydi va CYP1A2 izofermentini kuchaytirmaydi. Shunday qilib, ulipristal asetatini qo‘llash, ushbu izofermentlar ishtirokida metabolizmga uchrovchi dori preparatlarining klirensiga ta‘sir qilmasligi kerak.

In vitro ma‘lumotlar, ulipristal asetati va uning faol metaboliti R-glikoproteinning (AVSV1) substratlari emasligini ko‘rsatadi.

Qo‘llanilishi

Ulipristal asetati bola tug‘ish yoshidagi 18 yoshdan katta ayollarda bachadon miomasining o‘rtacha va og‘ir darajali simptomlarini uzoq vaqtli kursli davolash uchun mo‘ljallangan. Ulipristal asetati bola tug‘ish yoshidagi 18 yoshdan katta ayollarda bachadon miomasining o‘rtacha va og‘ir darajali simptomlarini operasiyadan oldingi davolash uchun ko‘rsatilgan.

Qo‘llash usuli va dozalari

Har biri 3 oydan ko‘p bo‘lmagan davomiylikdagi kurslarda kuniga 1 marta 5 mg li bir tabletkadan ichga qabul qilinadi. Tabletkalarni ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar qabul qilish mumkin.

Davolashni xayz ko‘rish siklining birinchi haftasi davomida boshlash kerak:

• davolashning birinchi kursini xayz ko‘rish siklining birinchi haftasi davomida boshlash kerak;
• takroriy davolash kursini davolashning birinchi kursi tugaganidan keyin hayz ko‘rishning ikkinchi siklining birinchi haftasida iloji boricha boshlash kerak.

Davolovchi shifokor pasientga preparatni qo‘llashdagi tanaffuslar haqida tushuncha berishi kerak.

Uzoq muddatli davolashning tekshirilgan davomiyligi 4 kurslik davolashni tashkil qiladi.

Doza o‘tkazib yuborilgan holda ulipristal asetati tabletkasini iloji boricha tezroq qabul qilish kerak. Agar qabul qilish 12 soatdan ko‘proqqa o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa, unda o‘tkazib yuborilgan doza qabul qilinmaydi va odatdagi qabul qilish tartibini qayta tiklash kerak.

Pasientlarning alohida guruhlari

Buyrak yetishmovchiligi

Yengil yoki o‘rtacha darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Og‘ir darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda, doimiy kuzatishning iloji bo‘lmaganida, ulipristal asetatini qo‘llash tavsiya qilinmayli («Maxsus ko‘rsatmalar» bo‘limiga qarang).

Jigar yetishmovchiligi

Yengil darajali jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. O‘rtacha yoki og‘ir darajali jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda, doimiy kuzatishning iloji bo‘lmaganida, ulipristal asetatini qo‘llash tavsiya qilinmaydi («Maxsus ko‘rsatmalar» bo‘limiga qarang).

Bolalar

Ulipristal asetatini bolalarda muvofiq ko‘rsatmalar bo‘yicha qo‘llash ko‘zda tutilmagan. Ulipristal asetatining xavfsizligi va samaradorligi faqat 18 yoshdan oshgan ayollar uchun aniqlangan.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Xavfsizlik profili

Ulipristal asetatining xavfsizligi III bosqich tadqiqotlar davomida 5 mg yoki 10 mg ulipristal asetatini qabul qilgan bachadon miomasi bo‘lgan 1053 nafar ayollarda baholangan. Klinik sinovlarda eng ko‘p uchraydigan ko‘rinish amenoreya bo‘lgan (72,2%), u bunday pasientlar uchun kutilgan natija hisoblanadi.

Eng ko‘p uchraydigan reaksiya qizish hissini paydo bo‘lishidir. Nojo‘ya reaksiyalarning aksariyat ko‘pchiligi yengil yoki o‘rtacha yaqqollikda (95,9%) bo‘lgan, preparat bilan davolashni to‘xtatishga olib kelmagan (98,0%) va mustaqil yo‘qolgan.

Davolashning takroriy kurslarini xavfsizligi (har bir davolash kursining davomiyligi 3 oydan ko‘p emas) III bosqich doirasidagi ikki tadqiqot jarayonida ulipristal asetatini 5 mg yoki 10 mg dozada qabul qilgan, bachadon miomasi bo‘lgan 551 nafar ayollarda (shu jumladan davolashning 4 kursidan o‘tgan 457 nafar ayollarda) baholangan. Buning natijasida davolashning bir kursida qayd qilingan havfsizlik proifiliga o‘xshash xavfsizlik profili qayd qilingan.

Nojo‘ya reaksiyalarning ro‘yxati

III bosqichning to‘rt tadqiqotlari davomida to‘plangan ma‘lumotlarni ko‘rib chiqqan holda  bachadon miomasi bo‘lgan, preparatni 3 oy davomida qabul qilgan pasientlarda, quyidagi nohush nojo‘ya reaksiyalar xaqida xabar berilgan.

Noxush nojo‘ya reaksiyalar MedDRA tasnifiga muvofiq tizim-a‘zolar sinfi va paydo bo‘lishining tez-tezligi bo‘yicha berilgan: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha); tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha); kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha); juda kam hollarda (<1/10000); noma‘lum (mavjud bo‘lgan ma‘lumotlar bo‘yicha baholash mumkin emas).

Har bir guruh chegarasida nojo‘ya reaksiyalari jiddiyligini kamayishi tartibida berilgan.

Ruhiyatni buzilishlari

Tez-tez emas: bezovtalik, emosional buzilishlar

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: bosh og‘rig‘i*; tez-tez emas: bosh aylanishi.

Eshitish va muvozanat a‘zosi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: vertigo.

Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: burundan qon ketishi.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar

Tez-tez: qorin og‘riqlari, ko‘ngil aynishi; tez-tez emas: dispepsiya, og‘izni qurishi, qabziyat; kam hollarda: dispepsiya, meteorizm.

Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: akne; tez-tez emas: alopesiya, terini quruqligi, kuchli terlash.

Suyak-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar

Tez-tez: suyaklar va mushaklarda og‘riq; tez-tez emas: belda og‘riqlar.

Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: siydikni tutib turaolmaslik.

Reproduktiv tizimi va sut bezlari tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: amenoreya, endometriyni qalinlashishi*; tez-tez: qizish hissi*, chanoqda og‘riq, tuxumdon kistasi*, sut bezlarida zichlashish/og‘riqlilik; tez-tez emas: bachadondan qon ketishlari*, metrorragiya, tuxumdon kistasini yorilishi, qindan ajralmalar, sut bezlari sohasida noxush tuyg‘ular; kam hollarda: tuxumdon kistasini yorilishi, sut bezlarini kattalashishi.

Umumiy buzilishlar

Tez-tez: yuqori charchoqlik; tez-tez emas: shishlar, asteniya.

Laboratoriya ko‘rsatkichlarining o‘zgarishlari

Tez-tez: tana vaznini oshishi; tez-tez emas: qonda xolesterin konsentrasiyasini oshishi, qonda trigliseridlar konsentrasiyasini oshishi.

* «Alohida nojo‘ya reaksiyalarning ta‘rifi» bo‘limiga qarang

Davolashning takroriy kurslari bilan solishtirilganda davolashning birinchi kursi jarayonidagiga qaraganda nojo‘ya reaksiyalarning umumiy soni keyingi kurslarda kamroq bo‘lgan, bunda har bir alohida noxush nojo‘ya reaksiyalar kamroq yuzaga kelgan yoki bir xil tez­tezlikdagi kategoriyada saqlanib qolgan (davolashning 3­kursi jarayonida tez­tez bo‘lmagan nohush nojo‘ya reaksiya deb tasniflangan dispepsiyadan tashqari, uni bir pasientda yuzaga kelganligidan kelib chiqqan holda).

Alohida nojo‘ya reaksiyalarning ta‘rifi

Endometriyni qalinlashishi

Ulipristal asetatini qabul qilgan 10-15% pasientlarda, davolashning birinchi uch oylik kursining oxirida endometriyni qalinlashishi kuzatilgan (davolash tugagan vaqtda UTT va MRT yordamida aniqlanishi bo‘yicha > 16 mm). Davolashning keyingi kurslari davomida endometriyni qalinlashishi kamroq tez­tezlikda (mos ravishda, davolashning ikkinchi va to‘rtinchi kurslari oxirida 4,9% va 3,5% pasientlarda)  kuzatilgan. Endometriyni qalinlashishi davolash tugaganidan va hayz ko‘rish sikli qayta tiklanganidan keyin qaytadi.

Bundan tashqari, progesteron reseptorlarining selektiv modulyatorlarini (RAES) qo‘llash tufayli chaqirilgan endometriydagi qaytuvchan o‘zgarishlar endometriyning giperplaziyasidan farq qiladi. Gisterektomiya yoki endometriyni biopsiyasida gistologik tekshirishlarni o‘tkazishda, gistolog pasient ulipristal asetatini qabul qilganligi haqida xabardor qilinishi kerak.

“Qizish hissi”

“Qizish hissi” 8,1% pasientlarda aniqlangan, lekin ularning tez-tezligi turli tadqiqotlarda o‘zgarib turgan. Faol nazoratli tadqiqotlarda ularning tez-tezligi ulipristal asetati guruhi uchun 24% (10,5% o‘rtacha yoki og‘ir) va leyprorelin guruhi uchun 60,4% (39,6% o‘rtacha yoki og‘ir) tashkil qilgan. Plasebo-nazoratli tadqiqotda qizish hissining tez-tezligi ulipristal asetati uchun 1,0% ni va plasebo uchun 0% ni tashkil qilgan. III bosqichning ikki uzoq muddatli tadqiqotlari doirasida davolashning birinchi 3 oylik kursi davrida ulipristal asetatini qabul qilgan pasienlarda qizish hissi yuzaga kelishining tez-tezligi mos ravishda 5,3% va 5,8% ni tashkil etgan.

Bosh og‘rig‘i

Yengil yoki o‘rtacha darajali bosh og‘rig‘i 5,8 % pasientlarda aniqlangan.

Tuxumdon kistasi

Davolash davomida 1,0% pasientlarda tuxumdonning funksional kistalari aniqlangan, ular bir necha hafta davomida o‘z-o‘zidan yo‘qolgan.

Bachadondan qon ketishi

Bachadon miomasi bilan bog‘liq bo‘lgan og‘ir darajali hayz ko‘rish qon ketishi bo‘lgan pasientlar, qon yo‘qotilishining yuqori xavf guruhida bo‘ladilar, bu jarroxlik aralashuvni talab qilishi mumkin. Ulipristal asetati bilan davolash davomida ham, davolash tugaganidan keyin 2-3 oy o‘tgach ham bir necha bunday xabarlar bo‘lgan.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• Ulipristal asetati yoki har qanday yordamchi moddalaridan biriga o‘ta yuqori sezuvchanlik;
• Homiladorlik va emizish davri;
• Qindan noma‘lum etiologiyali yoki bachadon miomasi bilan bog‘liq bo‘lmagan sabablar bo‘yicha qon ketishlar;
• Bachadon, bachadon bo‘yni, tuxumdonlar yoki sut bezining rakida qo‘llash mumkin emas.

Ehtiyotkorlik bilan: buyrak va/yoki jigar yetishmovchiligi, bronxial astma.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Boshqa dori preparatlarni ulipristal asetatining samarasiga mumkin bo‘lgan ta‘siri:

Gormonal kontraseptivlar

Ulipristal asetati steroid tuzilishga ega va progesteron reseptorlariga nisbatan ko‘proq susaytiruvchi samara bilan progesteron reseptorlarini selektiv modulyatori sifatida ta‘sir qiladi. Shunday qilib, gormonal kontraseptivlar va progestagenlar ulipristal asetatining samaradorligini, progesteron reseptoriga raqobatli ta‘siri bilan pasaytirishi mumkin. Shuning uchun progestagenlarni saqlovchi preparatlarni bir vaqtda qo‘llash tavsiya qilinmaydi.

CYP3A4 izofermenti ingibitorlari

CYP3A4 izofermentini o‘rtacha ingibitori eritromisin propionati (500 mg kuniga 2 marta 9 kun davomida) qo‘llanganidan keyin sog‘lom ayollar-ko‘ngillilarda ulipristal asetatining S_max va AUC ko‘rsatkichlari muvofiq 1,2 va 2,9 marta oshgan; faol metabolitining AUC ko‘rsatkichi 1,5 marta oshgan, shu vaqtning o‘zida faol metabolitining S_max pasaygan (0,52 marta).

CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitori ketokonazolni (400 mg, sutkada 1 marta, 7 kun) qo‘llash fonida ayol-ko‘ngillilarda ulipristal asetatining S_max va AUC ko‘rsatkichlari muvofiq 2 va 5,9 marta oshishi kuzatilgan. Ulipristal asetatining faol metabolitini S_max pasayishida AUC ko‘rsatkichini 2,4 marta oshishi aniqlangan (0,53 ­ karrali dinamika). CYP3A4 izofermentining kuchsiz ingibitorlarini qabul qiluvchi pasientlarda ulipristal asetati qo‘llanganida dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. CYP3A4 izofermentini o‘rtacha yoki kuchli ingibitorlarini ulipristal asetati bilan birga qo‘llash tavsiya qilinmaydi.

CYP3A4 izofermentining induktorlari

CYP3A4 izofermentining kuchli induktori rifampisinni (300 mg sutkada 2 marta, 9 kun) qo‘llash fonida sog‘lom ayol-ko‘ngillilarda ulipristal asetatining yarim chiqarilish davrini 2,2 marta pasayishi bilan ulipristal asetatining va uning faol metabolitining S_max va AUC ko‘rsatkichlarini 90% ko‘proqqa yaqqol pasayishi kuzatilgan, bu ulipristal asetatining ekspozisiyasini taxminan 10 marta kamayishiga mos keladi. Ulipristal asetati va CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlarini (rifabutin, rifampisin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital, primidon, teshik dalachoy preparatlari, efavirenz, nevirapin, ritonavir – uzoq muddat qo‘llash fonida) birga qo‘llash tavsiya qilinmaydi.

Me‘da shirasining rN ga ta‘sir qiluvchi preparatlar

Ulipristal asetatini (kuniga 10 mg) proton pompasining ingibitori ezomeprazol (20 mg kuniga 1 marta 6 kun davomida) bilan birga qo‘llash o‘rtacha S_max ni 65% ga pasayishiga, T_max ni uzayiishiga (medianadan 0,75 soatdan 1,0 soat gacha) va o‘rtacha AUC ni 13% ga oshishiga olib keladi. Me‘da shirasini rN ni oshiruvchi dori preparatlarini bunday ta‘siri, ulipristal asetati tabletkalarini har kuni qabul qilish uchun klinik ahamiyatli deb hisoblanmaydi.

Ulipristal asetatini boshqa dori vositalarining samarasiga mumkin bo‘lgan ta‘siri:

Gormonal kontraseptivlar

Ulipristal asetati gormonal kontraseptivlarning (faqat progestagen saqlovchi tabletkalar, progestagen-rilizing tizimlar yoki majmuaviy peroral kontraseptivlar) va boshqa ko‘rsatmalar bo‘yicha qo‘llanayotgan progestagen preparatlarining ta‘siriga to‘sqinlik qilishi mumkin. Shuning uchun progestagen saqlovchi dori preparatlarni yondosh qo‘llash tavsiya qilinmaydi. Progestagen saqlovchi preparatlarni ulipristal asetati bilan davolash to‘xtatilganidan keyin 12 kun davomida qo‘llash mumkin emas.

R-glikoprotein substratlari

In vitro sharoitdagi ma‘lumotlar, klinik ahamiyatli konsentrasiyalarda ulipristal asetati me‘da-ichak yo‘llarining devorida so‘rilish jarayonida R-glikoproteinning (P-gp) ingibitori bo‘lishi mumkin.

Ulipristal asetati va P-gp substratini bir vaqtda qo‘llash o‘rganilmagan. Ushbu holatda o‘zaro ta‘sirni inkor etib bo‘lmaydi. In vivo sharoitda olingan ma‘lumotlar P-gp substrati feksofenadinni (60 mg) qabul qilishdan 1,5 soat oldin qo‘llanilgan ulipristal asetati (10 mg tabletka, bir marta) feksofenadinning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta‘sir qilmasligi ko‘rsatilgan. Shunday qilib, ulipristal asetat va P-gp substratlarini (masalan, dabigatran eteksilati, digoksin, feksofenadin) qo‘llash orasida kamida 1,5 soatlik intervalga rioya qilish tavsiya etiladi.

Maxsus ko‘rsatmalar

Ulipristal asetati faqat sinchiklab tekshirishdan keyin buyuriladi. Davolashni boshlashdan oldin homiladorlikni istisno qilish kerak.

Kontrasepsiya

Noxush o‘zaro ta‘sirlar mumkinligi tufayli, faqat progestagen saqlovchi preparatlar, progestagen-rilizing tizimlari yoki majmuaviy peroral kontraseptivlarni yondosh qo‘llash tavsiya qilinmaydi. Ulipristal asetatining terapevtik dozalarini qabul qilayotgan ko‘pchilik ayollarda garchi anovulyasiya kuzatilsa ham, davolash davomida qo‘shimcha kontrasepsiyaning gormonal bo‘lmagan usullarini ishlatish tavsiya qilinadi.

Endometriyni o‘zgarishi

Ulipristal asetati endometriyga spesifik farmakodinamik ta‘sir ko‘rsatadi.

Ulipristal asetatini qabul qilayotgan pasientlarda, endometriyning gistologik o‘zgarishlari kuzatilishi mumkin. Bunday o‘zgarishlar davolash tugatilganidan keyin qaytuvchandir.

Bu gistologik o‘zgarishlar “progesteron reseptorlarining modulyatori (RAES) ni qabul qilish bilan bog‘liq bo‘lgan endometriydagi o‘zgarishlar” sifatida belgilanadi va ular  yanglishib endometriyning giperplaziyasi sifatida baholanmasligi kerak (“Dorilarning o‘zaro ta‘siri” va “Farmakodinamikasi” bo‘limlariga qarang).

Bundan tashqari, davolash davrida qaytuvchan endometriyning qalinligini oshishi aniqlanishi mumkin.

Takroriy davolash o‘tkazish hollarida endometriy holatini vaqti­vaqti bilan tekshirib turish tavsiya qilinadi. Bu davolashni to‘xtatish davrida hayz ko‘rish tiklanganidan keyin o‘tkaziladigan har yilgi ultratovush yordamida tekshirishni o‘z ichiga oladi.

Agar davolash tugaganidan keyingi davrda hayz ko‘rishlar qayta tiklanganidan keyin yoki davolash kurslari tugaganidan keyin  3 oy o‘tkach va/yoki qon ketishi xarakteri o‘zgarishida (“Qon ketishining xarakteri” ga qarang) endometriyning qalinligi saqlanib qolsa, boshqa kasalliklarni istisno qilish uchun, masalan endometriydagi xavfli o‘sma, endometriy biopsiyani o‘z ichiga olgan muvofiq tekshirishni o‘tkazish kerak.

Giperplaziya hollarida (atipiyasiz) standart klinik amaliyot prinsiplariga muvofiq monitoring (masalan, 3 oydan so‘ngi nazoratli kuzatuv) o‘tkazish tavsiya qilinadi. Atipik giperplaziya hollarida pasientni tekshirishni va kuzatishni standart klinik amaliyot prinsiplariga muvofiq o‘tkazish kerak.

Har bir davolash kursining davomiyligi 3 oydan oshmasligi kerak, chunki davolash tanaffussiz amalga oshirilgan hollarda endometriyga noxush ta‘sirini xavfi noma‘lum.

Qon ketishining xarakteri

Pasientlar ulipristal asetati bilan davolash, odatda davolashni birinchi 10 kuni davomida hayz ko‘rish qon ketishi yoki amenoreyani ahamiyatli darajali pasayishiga olib kelishi xaqida xabardor qilingan bo‘lishlari kerak. Haddan tashqari qon ketishlar saqlanganida pasient shifokorga murojaat qilish kerak. Odatda hayz ko‘rish sikli davolash kursi tugaganidan keyin 4 hafta davomida tiklanadi.

Bundan tashqari, takroriy davolash jarayonida qon ketishi jadalligini dastlabki kamayishidan keyin yoki amenoreya yuzaga kelganida qon ketishining o‘zgargan turg‘un yoki kutilmagan ko‘rinishlarida (masalan, hayzlar orasida qon ketishi paydo bo‘lishi) boshqa kasalliklarni (masalan, endometriydagi xavfli o‘sma) istisno qilish uchun, endometriy biopsiyani o‘z ichiga olgan muvofiq tekshirishni o‘tkazish kerak.

Uzoq muddatli davolashning tekshirilgan maksimal davomiyligi 4 kurslik davolashni  tashkil qiladi.

Buyrak yetishmovchiligi

Buyrak yetishmovchiligi ulipristal asetatining chiqarilishiga ahamiyatli darajali ta‘sir qiladi deb taxmin qilishga asos yo‘q. Og‘ir darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda doimiy kuzatuvsiz ulipristal asetatini qo‘llash tavsiya qilinmaydi, chunki maxsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Jigar yetishmovchiligi

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda ulipristal asetatini terapevtik qo‘llashning tajribasi yo‘q. Jigar yetishmovchiligi ulipristal asetatining chiqarilishiga ta‘sir qilishini mumkinligi kutiladi, bu preparatning ta‘sirini kuchayishiga olib keladi. Bu yengil darajali jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar uchun ahamiyatli emas. Doimo kuzatishning iloji bo‘lmaganida o‘rtacha yoki og‘ir darajali jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarga ulipristal asetatini buyurish tavsiya qilinmaydi.

Yondosh davolash

Ulipristal asetati va CYP3A4 izofermentining o‘rtacha ingibitorlarini (masalan, eritromisin, greypfrut sharbati, verapamil) yoki kuchli ingibitorlarini (masalan, ketokonazol, ritonavir, nefazodon, itrakonazol, telitromisin, klaritromisin) birga qo‘llash tavsiya qilinmaydi.

Ulipristal asetati va CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlarini (masalan, rifampisin, rifabutin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital, primidon, teshik dalachoy preparatlari, efavirenz, nevirapin,ritonavir – uzoq muddat qo‘llash fonida) birga qo‘llash tavsiya qilinmaydi.

Bronxial astma

Peroral glyukokortikoidlar bilan muvofiqlashtirishga berilmaydigan bronxial astmaning og‘ir shakli bo‘lgan ayollarda preparatni qo‘llash tavsiya qilinmaydi.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi

Homiladorlik

Ulipristal asetatini homiladorlikda qo‘llash mumkin emas.

Ulipristal asetatini homiladorlikda qo‘llash bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q yoki cheklangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar davomida teratogen potensiali aniqlanmaganligiga qaramasdan, reproduktiv toksikligi bo‘yicha ma‘lumotlar yetarli emas.

Emizish davri

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda ulipristal asetatini ko‘krak suti bilan chiqarilishi ko‘rsatilgan. Ulipristal asetat ko‘krak sutiga o‘tadi. Chaqaloqlarga/kichik yoshdagi bolalarga preparatning ta‘siri o‘rganilmagan. Chaqaloqlarga/kichik yoshdagi bolalar uchun xavfni istisno qilib bo‘lmaydi. Ulipristal asetatini emizish davrida qo‘llash mumkin emas.

Fertillik

Ulipristal asetatini terapevtik dozalarda qabul qilayotgan ko‘pchilik ayollarda anovulyasiya kuzatilgan. Lekin ulipristal asetati davomli qo‘llanganida fertillik o‘rganilmagan.

Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta‘siri

Ulipristal asetati avtotransportni boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga minimal ta‘sir ko‘rsatishi mumkin, chunki ulipristal asetati qabul qilinganidan keyin yengil bosh aylanishi kuzatilishi mumkin.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va o‘ramda ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati o‘tgach ishlatilmasin!

Dozani oshirib yuborilishi

Ulipristal asetatining dozasini oshirib yuborilishi bo‘yicha ma‘lumotlar cheklangan.

200 mg gacha bir martalik dozalar va 10 kun davomidagi 50 mg har kungi dozalar, ko‘ngillilarning cheklangan soniga buyurilgan, bunda og‘ir darajali yoki jiddiy noxush reaksiyalar aniqlanmagan.

Chiqarilish shakli

14 tabletkalar PVX/PE/PVDX – alyumin folgali blisterda.

2 yoki 6 blisterlar qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan karton qutida.

Saqlash sharoiti

+30^oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda, yorug‘likdan himoyalangan joyda saqlansin.

Yaroqlilik muddati

3 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Resept bo‘yicha.