PEMDJEM liofilizat 100mg N1

O‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

PEMDJEM

PEMGEM

Preparatning savdo nomi: Pemdjem

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): pemetreksed

Dori shakli: 100 mg va 500 mg infuziya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat

Tarkibi:

Bir flakon quyidagilarni saqlaydi

faol modda: Pemetreksed ikki natriyli (amorf) – 110,28 mg (100 mg Pemetreksedga ekvivalent) yoki Pemetreksed ikki natriyli (amorf) – 551,4 mg (500 mg Pemetreksedga ekvivalent);

yordamchi moddalar: mannitol, in‘eksiya uchun suv (ishlab chiqarish jarayonida chiqarib yuboriladi).

Ta‘rifi: oqdan to och-sariq yoki salg‘ish-yashil ranggacha bo‘lgan liofilizat.

Farmakoterapevtik guruhi: O‘smalarga qarshi preparatlar. Antimetabolitlar. Folat kislotasi analoglari. Pemetreksed.

ATX kodi: L01BA04

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

O‘smalarga qarshi agentlar, antimetabolitlar, folat kislotasi analoglari.

Ta‘sir mexanizmi

Pemetreksed xujayra replikasiyasi uchun zarur folat kislotaga bog‘liq muhim metabolik jarayonlarni izdan chiqarish yo‘li orqali o‘zining ta‘sirini namoyon qiluvchi ko‘p tomonlama yo‘nalgan o‘smalarga qarshi antifolat bo‘lib hisoblanadi.

In vitro sharoitda o‘tkazilgan tadqiqotlar pemetreksed de novo sharoitda timidin va purin nukleotidlarining biosintezi uchun folat kislotaga bog‘liq muhim hisoblangan timidilat-sintaza (TS), digidrofolatreduktaza (DHFR) va glisinamid-ribonukleotid-formiltransferaza (GARFT) ni ingibisiya qilish orqali ko‘p tomonlama yo‘nalgan antifolat funksiyasini bajaradi. Pemetreksed folat kislotasini tashuvchilarni va membranalar orqali folat kislotasini bog‘lovchi oqsillarni tashish tizimini kamaytirish yo‘li orqali xujayra ichiga tashiladi. Pemetreksed xujayra ichiga kirib, folilpoliglutamat-sintetaza fermenti yordamida poliglutamat shakliga tez va samarali aylanadi. Poliglutamat shakllari xujayralarda saqlanadi va hatto TS va GARFT ning kuchliroq ingibitorlari bo‘lib hisoblanadi. Poliglutamasiya o‘sma xujayralarida va kamroq darajada sog‘lom to‘qimalarda uchraydigan vaqt va konsentrasiyalarga bog‘liq jarayon bo‘lib hisoblanadi.

Poliglutamat metabolitlar xavfli xujayralarga ta‘siri uzaytirilganligi tufayli xujayra ichki yuqori yarim chiqarilish davriga ega.

Farmakokinetikasi

10 minut davr davomida yuborilgan 0,2 dan 838 mg/m² dozalar diapazonida monoterapiya tartibida qabul qilingan pemetreksedning farmakokinetikasi turli solid o‘smalari bo‘lgan 426 nafar onkologik pasientlarda o‘rganilgan.

So‘rilishi:

Pemetreksed uchun umumiy tizimli ta‘siri (AUC) va plazmadagi maksimal konsentrasiyasi (S_max) dozaga proporsional ravishda oshadi. Pemetreksedning farmakokinetikasi bir necha davolash kurslari davomida doimiy hisoblanadi.

Taqsimlanishi:

Pemetreksed barqaror konsentrasiyada 16,1 litr taqsimlani xajmiga ega. In vitro sharoitda o‘tkazilgan tadqiqotlar pemetreksedning taxminan 81% plazma oqsillari bilan bog‘lanishini namoyish etgan. Bog‘lanish buyrak yetishmovchiligi tomonidan chaqirilmagan. In vitro sharoitda o‘tkazilgan tadqiqotlar pemetreksed OAT3 (organik anionlarning tashuvchisi) tomonidan faol sekresiyaga uchrashi namoyish etilgan.

Metabolizmi:

Pemetreksed ahamiyatli darajada metabolizmga uchramaydi.

Chiqarilishi:

Pemetreksed preparat qabul qilingandan keyin birinchi 24 soat davomida o‘zgarmagan ko‘rinishda asosan siydik bilan dozaning 70% dan 90% gacha miqdorida chiqariladi. Pemetreksedning umumiy tizimli klirensi minutiga 91,8 ml, qon plazmasidan yarim chiqarilish davri esa buyrak funksiyasi normal bo‘lgan pasientlarda 3,5 oatni tashkil qiladi (kreatinin klirensi minutiga 90 ml [Kokroft-Golt standart formulasi yoki zardobdagi kdirensi usuli yordamida Tc⁹⁹m-DPTA preparatini qo‘llash bilan o‘lchangan kalavalar filtrasiyasi tezligi yordamida hisoblanadi]). Alohida pasientlar orasida klirensni o‘zgaruvchanligi o‘rtacha darajada va 19,3% ni tashkil qiladi.

Qo‘shimcha ravishda folat kislotasi va V12 vitaminini qabul qilmagan pasientlar uchun pemetreksed bilan monoterapiyadan keyin neytrofillarning mutloq soni (ANC) populyasion farmakodinamika tahlili yordamida xarakterlangan. Neytrofillarning mutloq sonini maksimal kamayishi bilan o‘lchanadigan gematologik toksiklikning yaqqolligi pemetreksedning tizimli ta‘siri teskari proporsional. Shuningdek neytrofillarning mutloq sonini maksimal kamayishi sistationin dastlabki darajasi yoki gomosistein konsentrasiyasi yuqori bo‘lgan pasientlarda kuzatilgan. Bu moddalarning darajalari qo‘shimcha folat kislotasi va V12 vitaminini qabul qilish orqali pasaytilishi mumkin. Bir necha davolash kurslari davomida neytrofillarning mutloq sonini maksimal kamayishiga pemetreksed ta‘sirining kumulyativ samarasi kuzatilmagan.

Pemetreksed uchun tizimli ta‘sirda (AUC) neytrofillarning mutloq sonini maksimal kamayishi vaqti 38,3 dan 316,8 pg.soat/ml gacha ta‘sir diapazonida 8 dan 9,6 kungacha o‘zgargan. Neytrofillarning mutloq sonini dastlabki ko‘rsatkichlarga qaytishi maksimal darajada kamaygandan keyin 4,2-7,5 kunda kuzatilgan.

Qo‘llanilishi

Pemetreksed faqat o‘smalarga qarshi ximoterapiyani qo‘llash malakasiga ega shifokor kuzatuvi ostida buyurilishi kerak.

Qo‘llash usuli va dozalari

Pemetreksed sisplatin bilan majmuada

Pemetreksedning tavsiya etilgan dozasi tana yuzasining maydoniga (BSA) 500 mg/m² ni tashkil qiladi. Preparat vena ichiga infuziya ko‘rinishida 10 minut davomida har bir 21-kunlik kursning birinchi kuni yuboriladi. Sisplatinning tavsiya etilgan dozasi 75 mg/m² BSA ni tashkil qiladi, u ikki soat davomida har bir 21-kunlik kursning birinchi kuni pemetreksed infuziyasi yakunlangandan keyin taxminan 30 minut o‘tgach yuboriladi.

Pasientlar sisplatinni qabul qilishdan oldin va/yoki qabul qilgandan keyin adekvat qusishga qarshi davo olishlari va yo‘qotilgan suyuqlik o‘rnini tegishli to‘ldirishlari kerak.

Pemetreksed bilan monoterapiya

O‘pkaning mayda xujayrali bo‘magan rakiga qarshi davolanayotgan pasientlarda pemetreksedning tavsiya etilgan dozasi tana yuzasining maydoniga (BSA) 500 mg/m² ni tashkil qiladi. Preparat vena ichiga infuziya ko‘rinishida 10 minut davomida har bir 21-kunlik kursning birinchi kuni yuboriladi.

Ximioterapiyaga medikamentoz tayyorgargik tartibi

Teri reaksiyalarining tez-tezligi va yaqqolligini kamaytirish uchun pemetreksedni qabul qilishdan bir kun oldin, qabul qilish kuni va qabul qilgandan keyingi kuni kortikosteroid qo‘llanishi kerak. Kortikosteroid peroral kuniga ikki marta 4 mg deksametazonga ekvivalent bo‘lishi kerak.

Pemetreksed qabul qilgan pasientlar preparatning toksikligi kamaytirish uchun shuningdek vitamin qo‘shimchalarini ham qabul qilishlari kerak. Pasientlar har kuni peroral folat kislotasi yoki folat kislotasini (350 dan 1000 pg gacha) saqlovchi polivitaminlar qabul qilishlari kerak. Folat kisltasining kamida beshta dozasi pemetreksedning birinchi dozasidan oldin yetti kun davomida qabul qilishlari kerak va dozalash butun davolash kursi vaqtida va pemetreksedning oxirgi dozasi qabul qilingandan keyin 21 kun davomida qabul qilinishi kerak. Pasientlar shuningdek pemetreksedning birinchi dozasidan oldin bir xafta davomida va undan keyin har uchta siklda bir marta V₁₂ vitaminining (1000 mg) mushak ichiga in‘eksiyasini olishlari kerak. V₁₂ vitaminining keyingi in‘eksiyalari pasient tomonidan pemetreksedni qabul qilgan kuni qabul qilinishi mumkin.

Monitoring

Pemetreksed qabul qilayotgan pasientlar har bir dozadan oldin qonning to‘liq tahlili, shu jumladan leykositlar (WCC) va trombositlar soni orasidagi farqni o‘z ichiga oluvchi nazoratdan o‘tishlari kerak. Ximioterapiyani har bir qabul qilishdan oldin buyrak va jigar funksiyasini aniqlash uchun biokimyoviy tahlil o‘tkazilishi kerak. Har qanday ximioterapiyani boshlashdan oldin pasientning qon tahlili quyidagi talablarga javob berishi kerak: neytrofillarning mutloq soni (ANC) ≥ 1500 xujayrani tashkil qilishi va trombositlar ≥100,000 xujayra/mm³ chegarasida bo‘lishi kerak.

Kreatinin klirensi minutiga ≥45 ml bo‘lishi kerak.

Umumiy bilirubin normaning yuqori chegarasidan ≤ 1,5 marta bo‘lishi kerak. Ishqoriy fosfataza (AR), aspartataminotransferaza (AST, yoki zardobdagi glyutamin oksaloasetin transaminaza) va alaninaminotransferaza (ALT, yoki zardobdagi glyutamin piruvat transaminaza) normaning yuqori chegarasidan ≤ 3 marta bo‘lishi kerak. Agar jigar o‘sma jarayonida qo‘shilgan bo‘lsa ishqoriy fosfataza, AST va ALT ning darajalari normaning yuqori chegarasidan ≤ 5 marta bo‘lishiga yo‘l qo‘yiladi.

Dozaga tuzatish kiritish

Keyingi siklning boshida dozaga tuzatish kiritish avvalgi davolash kursining gematologik ko‘rsatkichlarning pastki chegarasi yoki maksimal nogematologik toksiklikka asoslangan bo‘lishi kerak. Tiklanish uchun yetarli vaqti ta‘minlash uchun davolash kechiktirilishi mumkin. Pasientlar sog‘aygandan keyin pemetreksed bilan monoterapiya yoki uni sisplatin bilan birga qo‘llash mumkin bo‘lgan 1, 2 va 3 jadvallarda keltirilgan tavsiyalarga rioya qilib takroran davolanishlari kerak.

Agar pasientlarda ≥ 3 darajadagi nogematologik toksiklik (neyrotoksiklikdan tashqari) rivojlansa, davolashdan oldin pasient uchun past yoki teng ko‘rsatkichlarni aniqlaguncha pemetreksedni qabul qilish to‘xtatilishi kerak. Davolash 2 jadvalda keltirilgan tavsiyalarga muvofiq takroran boshlanishi mumkin.

Neyrotoksiklik holatida pemetreksed va sisplatin uchun tavsiya etiladigan dozaga tuzatish kiritish 3 jadvalda keltirilgan. Agar 3 yoki 4 sinf neyrotoksiklik kuzatilsa pasientlar davolashni to‘xtatishlari kerak.

^a  Ko‘pincha uchraydigan noxush ko‘rinishlarning AQSH onkologiyaning Milliy instituti (CTC v2.0; NCI 1998) toksiklikning og‘irlik darajalarining umumiy mezonlari.

Agar pasientda dozani ikki marta kamaytirgandan keyin 3 yoki 4 darajadagi gematologik yoki nogematologik toksiklik kuzatilsa pemetreksed bilan davolashni to‘xtatishlari yoki agar 3 yoki 4 darajadagi neyrotoksiklik kuzatilsa davolashni darhol to‘xtatishlari kerak.

Keksa yoshdagi pasientlar: Klinik tadqiqotlarda 65 yosh va undan katta pasientlar 65 yoshdan kichik pasientlarga nisbatan noxush reaksiyalar rivojlanishining yuqori xavfiga ega ekanliklarining hech qanday belgilari kuzatilmagan. Zarurati bo‘lganida barcha pasientlar uchun tavsiya etilgandan farqli dozani kamaytirish o‘tkazilmagan.

Pediatrik populyasiya: Pediatrik populyasiyada plevraning xavfli mezoteliomasi va o‘pkaning mayda xujayrali bo‘lmagan rakida pemetreksedni qo‘llash qayd etilmagan.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar (Kokroft-Golt standart formulasi yoki zardobdagi kdirensi usuli yordamida Tc⁹⁹m-DPTA (dimerkartoqahrabo kislotasi) preparatini qo‘llash bilan o‘lchangan kalavalar filtrasiyasi tezligi): Pemetreksed o‘zgarmagan ko‘rinishda asosan siydik bilan chiqariladi. Klinik tadqiqotlarda kreatinin klirensi ≥45 ml/minut bo‘lgan pasientlarda barcha pasientlar uchun tavsiya etilgandan tashqari preparatning dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Kreatinin klirensi minutiga 45 ml dan past bo‘lgan pasientlarda pemetreksedni qo‘llash yuzasidan yetarli ma‘lumotlar yo‘q; shunday qilib bu holatda pemetreksedni qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar: AST (zardobdagi glyutamin oksaloasetin transaminaza), ALT (zardobdagi glyutamin piruvat transaminaza) yoki umumiy bilirubin va pemetreksed farmakokinetikasi o‘rtasida hech qanday nisbatlar aniqlanmagan. Lekin bilirubinning darajasi normaning yuqori chegarasidan >1,5 marta yuqori va /yoki aminotransferaza normaning yuqori chegarasidan >3,0 marta yuqori (jigar metastazlari yo‘q) yoki nomarning yuqori chegarasidan >5,0 marta yuqori (jigar metastazlari bor) bo‘lgan pasientlar kabi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar maxsus tekshirilmagan.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Xavfsizlik profilining umumiy xavfsizligi

Monoterapiya sifatida yoki majmuada qo‘llanilganda pemetreksedni qabul qilish bilan bog‘liq eng ko‘p kuzatilgan noxush samaralar bilan suyak ko‘migi funksiyasini susayishi hisoblanadi, u anemiya, neytropeniya, leykopeniya, trombositopeniya bilan namoyon bo‘ladi; me‘da-ichak yo‘llari toksikligi, u anoreksiya, ko‘ngil aynishi, qusish, diareya, qabziyat, faringit, mukozit va stomatit sifatida namoyon bo‘ladi. Boshqa noxush samaralarga buyrak toksikligi, aminotransferazalar darajasini oshishi, alopesiya, toliqish, gipogidratasiya, toshma, infeksiya/sepsis va neyropatiya kiradi. Kam hollarda uchraydigan hosilalar Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekrolizni o‘z ichiga oladi.

Noxush reaksiyalarning umumiy ro‘yxati

Jadvalda sisplatin va pemetreksed qabul qilishlari uchun randomizasiya qilingan 168 nafar mezoteliomasi bo‘lgan pasientlardan >5% da va sisplatin bilan monoterapiya uchun randomizasiya qilingan 163 nafar mezoteliomasi bo‘lgan pasientlarda qayd etilgan noxush samaralarning tez-tezligi va yaqqolligi keltirilgan. Tadqiqotning ikkala guruhlarida ximioterapiya olmagan bu pasientlar folat kislotasi va V₁₂ vitamini bilan to‘liq tutib turilgan.

Noxush reaksiyalar

Tez-tezlikni baholash: juda tez-tez (≥ 1/10), tez-tez (≥ 1/100 va < 1/10), tez-tez emas (≥ 1/1,000 va < 1/100), kam hollarda (≥ 1/10,000 va < 1/1,000), juda kam hollarda (< 1/10,000) va noma‘lum (mavjud ma‘lumotlar – spontan xabarlar asosida baholab bo‘lmaydi).

Har tez-tezlik guruhida noxush samaralar ularning og‘irlik darajasini kamayishi tartibida keltirilgan.

* Har bir toksiklik sinfi uchun “kreatinin klirensini pasayishi” terminidan tashqari toksiklikni baholash uchun AQSH onkologiyaning Milliy institutining shkalasi, 2 versiyasiga qarang.

** “boshqa buyrak/siydik-tanosil” terminidan kelib chiqqan.

*** AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasi (CTC v2.0; NCI 1998) ma‘lumotlari bo‘yicha ta‘m bilishni buzilishi va alopesiya 1 yoki 2 darajali deb qaralishi kerak.

Ushbu jadvalning maqsadi uchun barcha hodisalar uchun 5% tanlash darajasi tanlangan, unda xabar muallifi hodisani pemetreksed va sisplatin bilan bog‘liqligi ehtimolini e‘tiborga olgan.

Sisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan ≥ 1% va ≤ 5% pasientlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: buyrak yetishmovchiligi, infeksiya, gipertermiya, febril neytropeniya, AST, AlT va GGT darajasini oshishi, eshakemi va ko‘krakda og‘riq.

Sisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan < 1% pasientlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga aritmiyalar va motor neyropatiya kiradi.

Quyidagi jadvalda folat kislotasi va V₁₂ vitamini bilan sisplatin bilan monoterapiya uchun randomizasiya qilingan 265 nafar mezoteliomasi bo‘lgan pasientlardan va dosetaksel bilan monoterapiya uchun randomizasiya qilingan 276 nafar pasientlardan >5% da qayd etilgan noxush samaralarning tez-tezligi va og‘irlik darajasi bo‘yicha ma‘lumotlar keltirilgan. Barcha pasientlarda o‘pkaning mahalliy tarqalgan yoki metastatik mayda xujayrali bo‘lmagan raki aniqlangan va barcha pasientlarda dastlabki ximioterapiya olgan.

* Har bir toksiklik sinfi uchun toksiklikni baholash uchun AQSH onkologiyaning Milliy institutining shkalasi, 2 versiyasiga qarang.

** AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasi (CTC v2.0; NCI 1998) ma‘lumotlari bo‘yicha alopesiya 1 yoki 2 darajali deb qaralishi kerak.

Ushbu jadvalning maqsadi uchun barcha hodisalar uchun 5% tanlash darajasi tanlangan, unda xabar muallifi hodisani pemetreksed va sisplatin bilan bog‘liqligi ehtimolini e‘tiborga olgan.

Sisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan ≥ 1% va ≤ 5% pasientlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: buyrak yetishmovchiligi, infeksiya, gipertermiya, febril neytropeniya, AST, AlT va GGT darajasini oshishi, eshakemi va qorinda og‘riq.

Pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan < 1% pasientlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga supraventrikulyar aritmiyalar kiradi.

Laborator toksiklikning klinik ahamiyatli 3 va 4 darajalari neytropeniya (muvofiq ravishda 5,3% ga qarshi 12,8%) va alaninaminotransferaza darajasini oshishi (muvofiq ravishda 1,9% ga qarshi 15,2%) dan tashqari yuqori ta‘riflanganidek pemetreksed bilan monoterapiyadagi uchta tadqiqotning 2 faza (N = 164) va pemetreksed bilan monoterapiyaning 3 faza tadqiqotlaridagi integrasiya qilingan ma‘lumotlar o‘xshash bo‘lgan. Bu farqlar ehtimol avval ximioterapiya olmagan ham, dastlab yuqori dozalar bilan davolangan dastlab metastazlar bilan sut bezining raki va/yoki funksional jigar sinamasining dastlabki ko‘rsatkichlari anomal bo‘lgan pasientlar ishtirok etgan 2 faza tadqiqotdan boshlab pasientlar populyasiyasidagi farqlar tufayli kuzatilgan.

Quyidagi jadvalda tekshirilayotgan dori preparati bilan bog‘liq deb hisoblangan va sisplatin va pemetreksedni qabul qilish uchun randomizasiya qilingan 839 nafar o‘pkaning mayda xujayrali bo‘lmagan raki bo‘lgan pasientlardan va sisplatin va gemsitabin qabul qilish uchun randomizasiya qilingan 830 nafar o‘pkaning mayda xujayrali bo‘lmagan raki (O‘MXBR) bo‘lgan pasientlarning >5% da kuzatilgan noxush samaralar tez-tezligi va yaqqolligi bo‘yicha ma‘lumotlar keltirilgan. Barcha pasientlar mahalliy tarqalgan yoki metastatik O‘MXB ning boshlang‘ich davolash sifatida tekshirilayotgan davolash olganlar va ikkala guruhlarda pasientlar folat kislotasi va V₁₂ vitaminini qo‘shimcha qabul qilishgan.

Sisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan < 1% pasientlarda qayd etilgan toksiklikning klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: AST oshishi, ALT oshishi, infeksiya, febril neytropeniya, buyrak yetishmovchiligi, gipertermiya, gipogidratasiya, kon‘yunktivit va kreatinin klirensini pasayishi.

Sisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan < 1% pasientlarda qayd etilgan klinik ahamiyatli toksiklik quyidagilarni o‘z ichiga oladi: GTT oshishi, ko‘krakda og‘riq, aritmiya va motor neyropatiya.

Pasientlarning jinsi bilan bog‘liq klinik ahamiyatli toksiklik pemetreksed plyus sisplatin qabul qilgan pasientlarning umumiy populyasiyasidagiga o‘xshash bo‘lgan.

Quyidagi jadvalda pemetreksedni monoterapiyada qabul qilish uchun randomizasiya qilingan 800 nafar pasientlardan va pemetreksedni monoterapiya tartibida plasebo qabul qilish uchun randomizasiya qilingan (JMEN tadqiqoti: N= 663) va pemetreksedni qabul qilishni davom ettirgan (PARAMOUNT tadqiqoti: N=539) 402 nafar pasientlardan >5% da qayd etilgan tekshirilayotgan preparat bilan bog‘liq deb hisoblangan noxush samaralarning tez-tezligi va og‘irlik darajasi haqidagi ma‘lumotlar keltirilgan. Barcha pasientlarda IIIB yoki IV bosqichdagi o‘pkaning mayda xujayrali bo‘lmagan raki aniqlangan va barcha pasientlar avval platina preparatlari bilan ximioterapiya olgan. Ikkala guruh pasientlari folat kislotasi va V₁₂ vitamini bilan to‘liq tutib turilgan.

Abbreviatura: ALT = alaninaminotransferaza; AST = aspartataminotransferaza; CTCAE =  ko‘p uchraydigan noxush ko‘rinishlarning og‘irlik darajasini baholash mezonlari; NCI = AQSH onkologiyaning Milliy instituti; SGOT = zardobdagi glyutamin oksaloasetin transaminaza; SGPT = zardobdagi glyutamin piruvat transaminaza.

*Tez-tezlik terminlarini ta‘rifi: juda tez-tez – ≥ 10%; tez-tez – > 5% va < 10%. Ushbu jadvalning maqsadi uchun barcha hodisalar uchun 5% tanlash darajasi tanlangan, unda xabar muallifi hodisani pemetreksed va sisplatin bilan bog‘liqligi ehtimolini e‘tiborga olgan.

** Har bir toksiklik sinfi uchun toksiklikni baholash uchun AQSH onkologiyaning Milliy institutining shkalasi, 2 versiyasiga (v3.0; NCI 2003) qarang. Ko‘rinishning og‘irlik darajasi ko‘pincha kuzatiladigan noxush ko‘rinishlarni baholash mezonlari (CTCAE), 3.0 versiyasiga muvofiq ko‘rsatilgan.

***Noxush reaksiyalarning umumiy jadvali JMEN tadqiqoti (pemetreksed bilan davolash, N=663) va PARAMOUNT tadqiqotini (pemetreksed bilan davomli davolash, N=539) natijalari biriktiradi.

**** Majmuaviy termin zardob/qonda kreatinin darajasini oshishi, kalavalar filtrasiyasi tezligini pasayishi, buyrak yetishmovchiligi va buyrak/siydik-tanosil tizimi funksiyasini buzilishi – boshqalarni o‘z ichiga oladi.

Sisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan ≥ 1% va ≤ 5% pasientlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: febril neytropeniya, infeksiya, trombositlar sonini kamayishi, diareya, qabziyat, alopesiya, qichishish, isitmali holat (neytropeniya yo‘qligida), ko‘z yuzasining kasalliklari (shu jumladan kon‘yunktivit), ko‘z yoshi oqishini kuchayishi, bosh aylanishi va motor neyropatiya.

Pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan < 1% pasientlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: allergik reaksiyalar/o‘ta yuqori sezuvchanlik, ko‘p shaklli eritema, supraventrikulyar aritmiya va o‘pka arteriyasi tromboemboliyasi.

Pemetreksed qabul qilish uchun randomizasiya qilingan pasientlar (N=800) uchun xavfsizlik baholangan. Noxush reaksiyalarning tez-tezligi pemetreksed bilan <6 kurs olgan pasientlar (N=519) uchun baholangan va pemetreksed bilan >6 kurs olgan pasientlar bilan solishtirilgan. Davomliroq ta‘sirda noxush ko‘rinishlarni (barcha darajadagi) oshishi kuzatilgan. Neytropeniya uchun 3/4 darajadagi ehtimol tekshirilayotgan preparat bilan bog‘liq holatlarning sonini ahamiyatli oshishi pemetreksedni davomliroq ta‘sirida (≤ 6 kurslar: 3,3%, > 6 kurslar: 6,4%: p=0,046) kuzatilgan. Noxush reaksiyalar uchun 3/4/5 boshqa individual darajada statistik ahamiyatli farqlar davomli ta‘sirda kuzatilgan.

Og‘ir yurak-qon tomir va serebrovaskulyar ko‘rinishlar, shu jumladan miokard infarkti, stenokardiya, bosh miyada qon aylanishini buzilishi va tranzitor ishemik atakalar asosan pemetreksed bilan klinik tadqiqot jarayonida, asosan preparat boshqa sitotoksik vositalar bilan birga buyurilganida xabar berilgan. Bu ko‘rinishlar kuzatilgan pasientlarning ko‘pchiligi dastlab yurak-qon tomir kasalligining xavf omillariga ega bo‘lganlar.

Pemetreksed bilan klinik tadqiqot jarayonida gepatitning kam uchraydigan potensial xavfli holatlari qayd etilgan.

Pemetreksed bilan klinik tadqiqot jarayonida pansitopeniyaning tez-tez bo‘lmagan holatlari kuzatilgan.

Pemetreksed qabul qilgan pasientlardagi klinik tadqiqotlarda kolitning (shu jumladan ichak va rektal qon ketishlari, ayrim hollarda o‘lim bilan yakunlanuvchi, ichak perforasiyasi, ichak nekrozi va ko‘r ichakni yallig‘lanishi) tez-tez bo‘lmagan holatlari kuzatilgan.

Pemetreksed qabul qilgan pasientlardagi klinik tadqiqotlarda nafas yetishmovchiligi bilan kechuvchi, ayrim hollarda o‘lim bilan yakunlanuvchi interstisial pnevmoniyaning tez-tez bo‘lmagan holatlari kuzatilgan.

Pemetreksed qabul qilgan pasientlarda shishlarning tez-tez bo‘lmagan holatlari qayd etilgan.

Pemetreksedning klinik tadqiqotlarida ezofagit/nurli ezofagitning tez-tez bo‘lmagan holatlari kuzatilgan.

Pemetreksedning klinik tadqiqotlarida jarayonida ayrim hollarda o‘lim bilan yakunlanuvchi sepsisning tez-tez holatlari kuzatilgan.

Postmarketing davrda pemetreksed qabul qilgan pasientlarda quyidagi nojo‘ya reaksiyalar qayd etilgan.

Pemetreksed bilan monoterapiyada ham, boshqa ximioterapevtik preparatlar bilan birga davolaganda ham o‘tkir buyrak yetishmovchiligining tez-tez bo‘lmagan holatlari qayd etilgan.

Pemetreksed bilan davolashdan bevosita oldin, davolash vaqtida yoki davolagandan keyin nur bilan davolangan pasientlarda radiasion pnevmonitning tez-tez bo‘lmagan holatlari qayd etilgan.

Dastlab nur bilan davolangan pasientlarda nurdan kuyishning takroriy holatlari kam hollarda qayd etilgan.

Ayrim hollarda qo‘l-oyoqning nekroziga olib keluvchi periferik ishemiyaning tez-tez bo‘lmagan holatlari haqida xabarlar mavjud.

Ayrim hollarda o‘limga olib kelgan bullyoz kasalliklar, shu jumladan Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekrolizning kam holatlari haqida xabar berilgan.

Pemetreksed qabul qilayotgan pasientlarda gemolitik anemiyaning kam holatlari qayd etilgan.

Anafilaktik shokning kam holatlari haqida xabar berilgan.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Ta‘sir etuvchi moddaga yoki har qanday yordamchi moddalarga o‘ta yuqori sezuvchanlik.

Emizish davri.

Sariq isitmaga qarshi birga vaksinasiyada qo‘llash mumkin emas.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Pemetreksed o‘zgarmagan ko‘rinishda buyrak orqali asosan kanalchalar sekresiyasi va kamroq darajada kalavalar filtrasiyasi yo‘li orqali chiqariladi. Nefrotoksik preparatlarni (masalan aminoglikozidlar, halqali diuretiklar, platina birikmalari, siklosporin) bir vaqtda buyurish pemetreksed klirensini sekinlashishiga olib kelishi mumkin. Preparatning bunday majmuasini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Zarurati bo‘lganida kreatinin klirensini qat‘iy nazorati o‘rnatilishi kerak.

Shuningdek kanalchalar sekresiyasiga ta‘sir ko‘rsatuvchi moddalarni (masalan probenesid, penisillin) bir vaqda buyurish pemetreksedning klirensini sekinlashishiga olib kelishi mumkin. Bu preparatlar pemetreksed bilan birga qo‘llanilgan hollarda pasientlar ogohlantirilishlari kerak. Zarurati bo‘lganida kreatinin klirensini qat‘iy nazorati o‘rnatilishi kerak.

Buyrak funksiyasi normal (kreatinin klirensi ≥80 ml/minut) bo‘lgan pasientlarda nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlarning yuqori dozalari (sutkada >1600 mg iburofen kabi NYAQP) va yuqori dozalarda aspirin (sutkada ≥1,3 g) pemetreksedni chiqarilishini sekinlashtirish va shu orqali pemetreksedni qabul qilish chaqirgan noxush xodisalar yuzaga kelishi ehtimolini oshirishi mumkin. Shuning uchun buyrak funksiyasi normal (kreatinin klirensi ≥80 ml/minut) bo‘lgan pasientlarga yuqori dozada NYAQP yoki aspirinni pemetreksed bilan bir vaqtda buyurganda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Yengil yoki o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi minutiga 45 dan 79 ml gacha) bo‘lgan pasientlarda pemetreksedni qo‘llashdan 2 kun oldin, qo‘llash kuni va qabul qilingandan keyin 2 kun davomida pemetreksedni NYAQV (masalan ibuprofen) yoki yuqori dozalarda aspirin bilan birga qo‘llashdan saqlanish kerak.

Piroksikam yoki rofekoksib kabi davomli yarim chiqarilish davriga ega NYAQP bilan potensial o‘zaro ta‘siri yuzasidan ma‘lumotlarni yo‘qligi tufayli, pemetreksed bilan birga qabul qilinganda yengil yoki o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda pemetreksedni qabul qilishdan kamida 5 kun oldin, qabul qilish kuni va qabul qilgandan keyin kamida 2 kun davomida qabul qilishni to‘xtatish kerak. Agar NYAQP yondosh qo‘llash zarur bo‘lsa, pasientlar uchun toksiklik, ayniqsa mielosupressiya va me‘da-ichak toksikligi yuzasidan sinchkov nazoratni amalga oshirish kerak.

Pemetreksed jigarda qisman metabolizmga uchraydi. Odam jigar mikrosomalarida o‘tkazilgan in vitro sharoitdagi tadqiqotlar pemetreksed CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 va SUR1A2 yordamida metabolizmga uchraydigan preparatlarning metabolik klirensini klinik ahamiyatli ingibisiya qilishi mumkinligi taxmin qilinmasligini namoyish qilgan.

Barcha sitostatik preparatlar uchun umumiy o‘zaro ta‘sirlar

Rak bo‘lgan pasientlarda trombotik xavf yuqori bo‘lganligi tufayli, antikoagulyantlar bilan davolash tez-tez uchraydi. Kasallik davomida koagulyasiya statusining ichki indiviual yuqori o‘zgaruvchanligini va peroral antikoagulyantlar va o‘smalarga qarshi ximioterapiya preparatlarning o‘zaro ta‘siri ehtimoli, agar pasientni perorald antikoagulyantlar bilan davolash haqida qaror qabul qilingan bo‘lsa XNN (xalqaro normallashgan nisbat) ni tez-tez monitoringini talab etadi.

Birga qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Sariq isitmaga qarshi vaksina. O‘lim bilan yakunlanuvchi tarqalgan vaksinal reaksiya xavfi.

Birga qo‘llash tavsiya etilmaydi

Tirik attenuirlangan vaksinalar (birga qo‘llash mumkin bo‘lmagan sariq isitmaga qarshi vaksinadan tashqari): tizimli, ehtimol o‘lim bilan yakunlanuvchi kasalliklar rivojlanishi xavfi. Asosiy kasallik tufayli immunteti susaygan sub‘ektlarda xavf oshadi. Agar mavjud bo‘lsa, faolsizlantirilgan vaksina (poliomielit) qo‘llanadi.

Maxsus ko‘rsatmalar

Pemetreksed suyak ko‘migi funksiyasini susaytirishi mumkin, bu neytropeniya, trombositopeniya va anemiya (yoki pansitopeniya) bilan namoyon bo‘ladi. Mielosupressiya odatda dozaga bog‘liq toksiklikning ko‘rinishi bo‘lib hisoblanadi. Pasientlar davolanish vaqtida mielosupressiya yuzasidan tekshirilishlari kerak va neytrofillarning mutloq soni (ANC) ≥ 1500 xujayra/mkl bo‘lmaguncha va trombositlar soni ≥ 100,000 kletok/mm³ ga qaytmaguncha pasientlarga pemetreksedni buyurish mumkin emas. Keyingi kurslar uchun dozani kamaytirish neytrofillar, trombositlarning mutloq sonini past chegarasi va avvalgi davolash kursidan olingan maksimal nogematologik toksiklikka asoslangan.

Toksiklikni va neytropeniya, febril neytropeniya va 3-4 darajadagi neytropeniyada infeksiya kabi gematologik va nogematologik toksiklikning 3-4 sinfdan kamayishi dastlab folat kislotasi va V₁₂ vitamini bilan davolagan holatlarda qayd etilgan. Shuning uchun memetreksed qabul qilgan barcha pasientlar davolash bilan bog‘liq toksiklikni kamaytirish uchun profilaktik vositalar sifatida folat kislotasi va V₁₂ vitaminini qabul qilish yuzasidan ogohlantirilgan bo‘lishlari kerak.

Dastlab kortikosteroidlar qabul qilmagan pasientlarda teri reaksiyalari qayd etilgan. Dastlab deksametazonni (yoki ekvivalentini) qabul qilish teri reaksiyalarining tez-tezligi va yaqqolligini kamaytirishi mumkin.

Kreatinin klirensi minutiga 45 ml dan kam bo‘lgan pasientlarda uchun pemetreksedni qo‘llash yuzasidan yetarli ma‘lumotlar yo‘q. Shunday qilib, kreatinin klirensi minutiga 45 ml dan kam bo‘lgan pasientlarda pemetreksedni qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Yengil yoki o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi minutiga 45 dan 79 ml gacha) bo‘lgan pasientlarda ibuprofen va aspirin (sutkada >1,3 g) kabi nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlarni pemetreksedni qabul qilishdan 2 kun oldin, qabul qilish kuni va qabul qilgandan keyin 2 kun davomida qabul qilishdan saqlanish kerak.

Pemetreksed bilan davolash buyurilgan yengil yoki o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda pemetreksedni qabul qilishdan kamida 5 kun oldin, qabul qilish kuni va qabul qilgandan keyin kamida 2 kun davomida davomli yarim chiqarilish davriga ega NYAQP qabul qilishni to‘xtatish kerak.

Buyrak funksiyasini og‘ir buzilishlari, shu jumladan o‘tkir buyrak yetishmovchiligi pemetreksed bilan monoterapiyada ham, boshqa ximioterapevtik preparatlar bilan birga qo‘llanilganda ham qayd etilgan. Bunday noxush ko‘rinishlar kuzatilgan ko‘pchilik pasientlard buyrak tomonidan asoratlar, shu jumladan gipogidratasiya, fonli arterial gipertenziya yoki qandli diabet rivojlanishining yuqori xavfiga egalar.

Plevral suyuqlik yoki assit kabi interstisial suyuqlikni pemetreksedga ta‘siri to‘liq aniqlanmagan. Barqaror interstisial suyuqlikli solid o‘smalari bo‘lgan 31 nafar pasientlardagi pemetreksedning ikki bosqich tadqiqotlari insterstisial suyuqlik to‘planmagan pasientlarga nisbatan pemetreksedning dozasini qon plazmasidagi konsentrasiyasini yoki klirensni normallashishiga ta‘sirining hech qanday farqini namoyish qilmagan, shunday qilib pemetreksedni qo‘llashdan oldin interstisial suyuqlik drenajlanishi kerak, lekin bu har doim ham talab etilmaydi.

Pemetreksedni sisplatin bilan birga buyurganda kuzatiladigan me‘da-ichak yo‘llari tomonidan toksiklik sababli kuchli gipogidratasiya kuzatiladi. Shunday qilib, prasientlar davolashdan oldin va/yoki keyin adekvat qusishga qarshi davolash olishlari va yo‘qotilgan suyuqlik o‘rnini tegishli to‘ldirishlari kerak.

Og‘ir yurak-qon tomir ko‘rinishlari, shu jumladan miokard infarkti va serebrovaskulyar hodisalar haqida pemetreksed bilan klinik tadqiqotlar jarayonida asosan preparat boshqa sitostatik preparatlar bilan birga buyurilganda xabar berilgan. Bu ko‘rinishlar kuzatilgan pasientlarning ko‘pchiligida yurak-qon tomir kasalliklarining xavf omillariga ega bo‘lganlar.

Immunodepressiv status onkologik pasientlar uchun umumiy bo‘lib hisoblanadi. Shu sababli tirik attenuirlangan vaksinalarni qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Pemetreksed gen apparatiga zararli ta‘sir ko‘rsatishi mumkin. Jinsiy yetilgan erkaklarga davolash vaqtida va davolagandan keyin 6 oygacha ota bo‘lmaslik tavsiya etiladi. Kontrasepsiya usullari yoki saqlanishni qo‘llash tavsiya etiladi. Pemetreksedni qo‘llaganda qaytmas bepushtlik chaqirishi mumki