MEZAKAR tabletkalari 200mg N50

Тутқаноқга қарши дори воситаси сифатида карбамазепиннинг фаоллик спектри: иккиламчи тарқоқ бўлган ва тарқоқ бўлмаган ҳолда парциал (оддий ва комплекс) хуружларни; тарқоқ тоник-клоник тиришиш хуружларини, шунингдек кўрсатилган хуружлар комбинациясини қамраб олади.
Мезакар® препаратининг фаол моддаси карбамазепиннинг таъсир механизми фақат қисман аниқланган. Карбамазепин ўта қўзғалган нерв толалари мембраналарини барқарорлаштиради, такрорий нейронал разрядлар юзага келишини ингибиция қилади ва қўзғалган импульсларнинг синаптик ўтишини пасайтиради. Эҳтимол, қўллаш давомийлиги ва вольтажга боғлиқ бўлган натрий каналларини блокада қилиш йўли орқали қутбсизланган нейронларда натрийга боғлиқ таъсир потенциалларининг такроран ҳосил бўлишини олдини олиш препарат таъсирининг бош механизми бўлиб ҳисобланади.
Глутамат ажратилишини пасайиши ва нейронлар мембраналарини барқарорлашиши препаратнинг тиришишларга қарши таъсирини изоҳлаши мумкин, карбамазепиннинг антиманиакал таъсири эса допамин ва норадреналин метаболизмини сўндирилишидан келиб чиқиши мумкин.

Сўрилиши
Таблеткалар қабул қилинганидан кейин карбамазепин, гарчанд секин бўлса-да, деярли тўлиқ сўрилади. Одатдаги таблеткани бир марта қабул қилинганидан кейин плазмада максимал концентрациясига 12 соат (чайналадиган таблеткалар учун 6 соат; сироп учун – 2 соат) ўтгач эришилади. Ичга қабул қилиш учун препаратнинг турли дори шакллари қўлланилганидан кейин фаол модданинг сўрилиш даражасида клиник аҳамиятли фарқлар қайд этилмаган. Препаратнинг 400 мг карбамазепинни сақлайдиган таблеткасини бир марта ичга қабул қилинганидан кейин ўзгармас фаол модданинг плазмадаги концентрациясининг тахминан 4,5 мкг/мл бўлган ўртача қийматига эришилади.
Мезакар® препаратининг биокиришаолиши перорал қўллаш учун турли шаклларида 85-100% ни ташкил этди. Овқатланиш Мезакар® препарати дозаларига боғлиқ бўлмаган ҳолда карбамазепиннинг сўрилиши тезлиги ва даражасига сезиларли равишда таъсир қилмайди.
Плазмада препаратнинг мувозанат концентрацияларига 1-2 ҳафта чегарасида эришилади, бу жигар фермент тизимларининг карбамазепин билан аутоиндукциясининг, бир вақтда қўлланиладиган бошқа дори воситалари билан гетероиндукциясининг ўзига хос индивидуал хусусиятларига, шунингдек даволашга қадар беморнинг ҳолатига, препарат дозасига ва даволаш давомийлигига боғлиқ.
Карбамазепин турли препаратларининг биокиришаолиши ўзгариб туриши мумкин; паст самарадорликни ёки тутқаноқ хуружлари хавфини, шунингдек ножўя таъсирларнинг кучайишини олдини олиш мақсадида дори шаклини ўзгартиришдан тийилиш мақсадга мувофиқ.
Тақсимланиши
Карбамазепинни қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши 70–80% ни ташкил этади. Ўзгармас карбамазепиннинг орқа мия суюқлигида ва сўлакдаги концентрацияси фаол модданинг оқсиллар билан боғланмаган бўлагига (20–30%) пропорционал. Она сутида карбамазепин концентрацияси унинг қон плазмасидаги даражасининг 25-60 фоизини ташкил этади.
Карбамазепин йўлдош тўсиғи орқали сингиб ўтади. Карбамазепин тўлиқ сўрилганида эҳтимол қилинган тақсимланиш ҳажми 0,8-1,9 л/кг ни ташкил этади.
Биотрансформацияси
Карбамазепин кўпинча эпоксид йўли орқали жигарда метаболизмга учрайди, бунинг оқибатида асосий метаболитлар – 10,11-трансдиол ҳосиласи ва глюкурон кислотаси билан унинг конъюгати ҳосил бўлади.
Р450 цитохроми 3А4 ферменти карбамазепиннинг карбамазепин-10,11-эпоксидга биотрансформациясини таъминлайдиган асосий изофермент бўлиб ҳисобланади. Ушбу метаболик реакциялар оқибатида шунингдек 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан «кичик» метаболити ҳам ҳосил бўлади. Карбамазепинни бир марта перорал қўлланилганидан кейин фаол модданинг тахминан 30 фоизи эпоксидли метаболизмнинг якуний маҳсулотлари кўринишида сийдикда аниқланади.
Карбамазепин биотрансформациясининг бошқа муҳим йўллари турли моногидроксилатли ҳосилаларнинг, шунингдек уридилдифосфат-глюкуронозилтрансфераза (UGT2В7) иштирокида карбамазепиннинг N-глюкурониди ҳосил бўлишига олиб келади.
Чиқарилиши
Ўзгармас карбамазепиннинг ярим чиқарилиши даври препарат бир марта қабул қилинганидан кейин ўртача 36 соатни ташкил этади. Карбамазепиннинг жигар микросомал ферментлари фаоллигини индукциялашга қодирлиги муносабати билан доимий қабул қилинганида ярим чиқарилиши даври ўртача 16-24 соатни ташкил этади. Бошқа препаратлар, микросомал ферментларнинг индукторлари (масалан, фенитоин, фенобарбитон) билан биргаликда даволанаётган пациентларда ярим чиқарилиши даври ўртача 9-10 соатни ташкил этади.
10,11-эпоксид метаболитининг ярим чиқарилиши ўртача даври препарат бир марта қабул қилинганидан кейин ўрта ҳисобда 6 соатни ташкил этади.
400 мг карбамазепин бир марта орал қабул қилинганидан кейин унинг 72% сийдик билан ва 28% нажас билан чиқарилади. Буйракларда тахминан 2% ўзгармас карбамазепин кўринишида ва тахминан 1 фоизи фармакологик фаол 10,11-эпоксид метаболити кўринишида қайта сўрилади.
Пациентларда фармакокинетик тавсиф кўрсаткичлари
Қон плазмасида карбамазепиннинг даволаш мувозанат концентрацияси сезиларли индивидуал ўзгаришларга эга. Пациентларнинг кўпчилиги учун у 4-12 мкг/мл атрофида бўлади, бу 17-50 мкмоль/л га мос келади. 10,11-эпоксид-карбамазепин концентрацияси қон плазмасида карбамазепин даражасининг тахминан 30 фоизини ташкил этади.
Карбамазепин кучли даражада чиқарилиши туфайли болаларга даволаш концентрацияларини қўллаб-қувватлаш учун катталарга нисбатан карбамазепиннинг юқори дозалари (мг/кг да) керак бўлиши мумкин.
Кекса ёшдаги пациентларда улардан ёшроқ бўлган катта ёшдаги пациентларга нисбатан карбамазепин фармакокинетикаси ўзгаришига кўрсатмалар мавжуд эмас.
Жигар ва буйрак фаолиятида бузилиши бўлган пациентларда карбамазепин фармакокинетикасига доир маълумотлар мавжуд эмас.

Хавфсизлик профилига доир йиғма ахборот

Айниқса Мезакар^® препарати билан даволашни бошланишида ёки препаратнинг ўта юқори бошланғич дозаси қабул қилинганида, ёки кекса ёшдаги пациентларни даволашда тез-тез ёки жуда тез-тез номақбул реакциялар, масалан, марказий нерв тизими (МНТ) томонидан (бош айланиши, бош оғриғи, атаксия, уйқучанлик, сирқовланиш, диплопия); меъда-ичак йўллари томонидан (кўнгил айнаши, қусиш), шунингдек аллергик тери реакциялари юзага келади.

Дозага боғлиқ ножўя реакциялари, қоида тариқасида, бир неча кундан кейин ўзидан ўзи ҳам, препарат дозаси вақтинча пасайтирилганидан кейин ҳам йўқолади. МНТ томонидан ножўя реакцияларнинг ривожланиши препарат дозасини нисбий ошириб юборилиши ёки қон плазмасида фаол модда концентрациясининг кучли ўзгаришлари оқибати бўлиши мумкин. Бундай ҳолларда қон плазмасида фаол субстанцияси даражасини мониторинг қилиш ва препаратнинг суткалик дозасини алоҳида кичикроқ (3-4) дозаларга ажратиш тавсия этилади.

Клиник синовларларда ва ўзидан ўзи берилган хабарларда олинган номақбул реакцияларнинг йиғма жадвали

Ножўя таъсирлар MedDRA бўйича аъзолар тизимларини таснифлаш асосида тақдим этилган.

Аъзолар тизимларининг ҳар бир синфида номақбул реакциялар улар юзага келиши тез-тезлиги бўйича келтирилган бўлиб, аввал энг кўр учрайдиган таъсирлар, сўнгра эса оғирлиги даражаси камроқ реакциялар санаб ўтилади. Қуйида санаб ўтилган номақбул реакциялар қуйидагича (CIOMS III) таснифланган: «жуда тез-тез » (≥1/10), «тез-тез» (≥1/100, <1/10), «тез-тез эмас» (≥1/1000, <1/100), «кам ҳолларда» (≥1/10000, <1/1000), «жуда кам ҳолларда» (<1/10000).

Қон ва лимфа тизимлари томонидан
Жуда тез-тез:	Лейкопения
Тез-тез:	Тромбоцитопения, эозинофилия
Кам ҳолларда:	Лейкоцитоз, лимфаденопатия
Жуда кам ҳолларда:	Агранулоцитоз, апластик анемия, панцитопения, чин эритроцитар аплазия, анемия, мегалобластик анемия, ретикулоцитоз, гемолитик анемия
Номаълум:	Суяк илиги фаолиятининг сўндирилиши
Иммун тизими томонидан
Кам ҳолларда:	Препаратга нисбатан юқори сезувчанликнинг секинлашган реакциялари, улар иситмали қалтираш, тери тошмаси, томирларнинг яллиғланиши, лимфаденопатия, псевдолимфома, артралгия, лейкопения, эозинофилия, гепатоспленомегалия, жигар функционал пробалари кўрсаткичларининг ўзгариши ва турли комбинацияларда учрайдиган сафро йўлларининг йўқолиши синдроми (жигар ички сафро йўлларининг бузилиши ва йўқолиши) билан кечади. Жараёнга бошқа аъзолар (масалан, жигар, ўпка, буйраклар, ошқозон ости бези, миокард, йўғон ичак) жалб қилиниши мумкин.
Жуда кам ҳолларда:	Анафилактик реакция, шиш, ангионевротик шиш, гипогаммаглобулинемия
Номаълум**:	Дорига нисбатан эозинофилия ва тизимли ҳолатлар (DRESS) билан кечадиган тери реакцияси
Инфекцион ва паразитар касалликлар
Номаълум**:	ВЭБ-инфекциянинг реактивацияси
Эндокрин тизими томонидан
Тез-тез:	Шиш, суюқликнинг ушланиб қолиниши, тана вазнининг ортиши, антидиуретик гормон келтириб чиқарган гипонатриемия ва қоннинг осмолярлилиги пасайиши (АДГ таъсири), у кам ҳолларда яққол ифодаланган лоҳаслик, қусиш, бош оғриғи, онгнинг хиралашуви, асаб бузилиши билан интоксикацияга олиб келади.
Жуда кам ҳолларда:	Галакторея, гинекомастия
Метаболизм ва овқатланиш томонидан
Кам ҳолларда:	Фолий танқислиги билан анемия, иштаҳанинг пасайиши
Жуда кам ҳолларда:	Ўткир порфирия (ўткир интермитацияловчи ва аралаш порфирия), ўткир бўлмаган порфирия (тери-жигар порфирияси)
Руҳият томонидан
Кам ҳолларда:	Галлюцинациялар (кўриш ва эшитиш билан), депрессия, тажовузкорлик, ажитация, қўзғалувчанлик ҳолати, онгнинг хиралашуви.
Жуда кам ҳолларда:	Психознинг фаоллашуви
Нерв тизими томонидан
Жуда тез-тез:	Атаксия, бош айланиши, уйқучанлик
Тез-тез:	Диплопия, бош оғриғи
Тез-тез эмас:	Анормал ғайри ихтиёрий ҳаракатлар (масалан, тремор, астериксис, дистония, учиб тортишиш), нистагм
Кам ҳолларда:	Дискинезия, кўз ҳаракатининг бузилиши, нутқнинг бузилиши (масалан, артикуляциянинг бузилиши ёки нутқнинг тушунарсиз эканлиги), хореоатетоз, периферик нейропатия, парестезия, парез.
Жуда кам ҳолларда:	Хавфли нейролептик синдром, миоклонусли ва периферик эозинофилияли асептик менингит, дисгевзия
Номаълум**:	Седатив таъсир, хотиранинг бузилиши
Кўриш аъзолари томонидан
Тез-тез:	Аккомодациянинг бузилиши (масалан, кўришнинг хиралиги)
Жуда кам ҳолларда:	Кўз гавҳарининг хиралашиши, конъюнктивит
Эшитиш аъзоси ва мувозанат томонидан
Жуда камда:	Эшитишнинг бузилиши, масалан, қулоқларда шовқин, юқори эшитиш сезувчанлиги, эшитишнинг пасайиши, тон юқорилиги қабул қилинишини ўзгариши
Юрак томонидан
Кам ҳолларда:	Юрак ўтказувчанлигининг бузилиши
Жуда кам ҳолларда:	Аритмия, ҳушдан кетиш билан атриовентрикуляр блокада, брадикардия, юракнинг турғун етишмовчилиги, юрак ишемик касаллигининг кучайиши
Томирлар томонидан
Кам ҳолларда:	Гипертония ёки гипотония
Жуда кам ҳолларда:	Томир коллапси, эмболизм (масалан, ўпка эмболияси), тромбофлебит.
Нафас олиш, кўкрак қафаси аъзолари ва кўкс оралиғи томонидан
Жуда кам ҳолларда:	Иситмали қалтираш, ҳансираш, пневмонит ёки пневмония билан кечадиган ўпкада юқори сезувчанлик реакциялари
Меъда-ичак йўллари томонидан
Жуда тез-тез:	Кўнгил айнаши ва қусиш
Тез-тез:	Оғизнинг қуриши, суппозиторийлар қўлланилганида ректал ачишишлар пайдо бўлиши мумкин
Тез-тез эмас:	Диарея, қабзият
Кам ҳолларда:	Қоринда оғриқ
Жуда кам ҳолларда:	Панкреатит, глоссит, стоматит
Номаълум**:	Колит
Гепатобилиар тизим томонидан
Кам ҳолларда:	Гепатининг холестатик, паренхиматоз (гепатоцеллюляр) ёки аралаш шакли, сафро йўлларининг йўқолиши синдроми, сариқлик
Жуда кам ҳолларда:	Жигар етишмовчилиги, жигарнинг гранулематоз шикастланиши
Тери ва тери ости тўқималари томонидан
Жуда тез-тез:	Эшакеми, у ўткир аллергик дерматит бўлиши мумкин
Тез-тез эмас:	Эксфолиатив дерматит
Кам ҳолларда:	Тизимли қизил югурик, қичишиш
Жуда кам ҳолларда:	Стивенс-Жонсон синдроми*, токсик эпидермал некролиз, ёруғликка сезувчанлик реакцияси, кўп шаклли эритема, бўғимсимон эритема, пигментациянинг бузилиши, пурпура, акне, жадал терлаш, алопеция, ортиқча тукларнинг пайдо бўлиши
Номаълум**:	Ўткир тарқоқ экзентематоз пустулёз**, лихеноидли кератоз, онихомадезис
Суяк-мушак тизими, бириктирувчи тўқима ва суяклар томонидан
Кам ҳолларда:	Мушак заифлиги
Жуда кам ҳолларда:	Суяк тўқимасида метаболизмнинг бузилиши (плазмада кальций ва қонда 25-гидроксихолекальциферол миқдорининг қисқариши), бу остеомаляция/остеопороз, артралгия, мушак оғриқлари, мушак спазмларига олиб келади
Номаълум**:	Синишлар
Буйраклар ва сийдик чиқариш йўллари томонидан
Жуда кам ҳолларда:	Тубулоинтерстициал нефроз, буйрак етишмовчилиги, буйраклар фаолиятининг бузилиши (масалан, альбуминурия, гематурия, олигурия ва қонда мочевина/ азотемия), сийдикнинг тутилиб қолиши, тез-тез сийиш
Репродуктив тизим томонидан
Жуда кам ҳолларда:	Жинсий бузилишлар/эректил дисфункция, сперматогенез бузилиши (сперматозоидлар сонини ва/ёки уларнинг ҳаракатчанлигини пасайиши)
Умумий бузилишлар ва препаратни юбориш жойида асоратлар
Жуда тез-тез:	Чарчаш
Лаборатория тадқиқотлари ва инструментал тадқиқотларнинг натижалари
Жуда тез-тез:	Гамма-глутамилтранспептидазанинг ошиши (жигар ферментлари индукцияси муносабати билан), бу кўпинча клиник аҳамиятга эга эмас
Тез-тез:	Қонда ишқорий фосфатаза даражасининг ошиши
Тез-тез эмас:	Трансаминазалар даражасини ошиши
Жуда кам ҳолларда:	Кўз ички босимининг юқорилиги, қонда холестерин, юқори зичликдаги липопротеин, триглицеридлар даражасининг ошиши. Қалқонсимон без фаолиятининг бузилиши: L-тироксин (эркин тироксин, тироксин, трийодтиронин) даражасининг пасайиши ва тиреотроп гормони даражасининг ошиши, бу одатда клиник кўринишларга эга эмас, қонда пролактин даражасини ўсиши
Номаълум**:	Суяк зичлигининг пасайиши

* Айрим Осиё мамлакатларида кам ҳолларда намоён бўлади. «Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари» бўлимига қаранг.

**Ўзидан ўзи берилган хабарларда келтирилган қўшимча ножўя реакциялар (тез-тезлиги номаълум).

Қуйидаги салбий ҳолатлар Мезакар^® препаратининг рўйхатдан ўтказилганидан кейинги қўлланилиши тажрибасида ўзидан ўзи берилган хабарлардан ва адабиётдан олинган. Мазкур реакциялар ҳақида аҳоли мустақил равишда ноаниқ миқдорда хабар қилганлиги туфайли, уларнинг тез-тезлигини аниқ баҳолаш мумкин эмас, шу сабабли улар «номаълум» тоифасига киритилади. Ножўя таъсирлар MedDRA бўйича аъзолар тизимлари таснифи асосида тақдим этилган. Аъзолар тизимларининг ҳар бир синфида номақбул реакциялар уларнинг юзага келиши тез-тезлиги бўйича, энг оғир даражасидан бошлаб келтирилган.

Пациентларда карбамазепин билан узоқ вақт даволанганда суяк тўқимаси минерал зичлигининг пасайиши, остеогенез бузилишлари, остеопороз ва суяк синиши ҳолатлари ҳақида хабарлар берилган. Карбамазепиннинг суяк тўқимаси метаболизмига таъсири механизми аниқланмаган.

Генетик маркерлар ва Стивенс–Джонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз, дориларга нисбатан юқори сезувчанлик синдроми, ўткир тарқоқ экзентематоз пустулёз ва макулопапулёзли тошма каби терининг салбий ҳолатлари юзага келиши ўртасида етарлича далиллар мавжуд. Япон миллатига мансуб ва европалик пациентларда мазкур реакциялар HLA-A*3101 аллели мавжуд бўлганида карбамазепин қўлланилиши билан боғлиқ. Бошқа маркер – HLA-B*1502 хитойлик Хан этник гуруҳига, тай миллатига мансуб пациентларда ва келиб чиқиши осиёлик бўлган айрим инсонларда Стивенс–Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз билан кучли ўзаро боғлиқликни кўрсатди.

 

• тутқаноқда: оддий парциал хуружлар (фокал хуружлар); мураккаб парциал хуружлар (психомотор хуружлар); тарқоқ, асосан фокал генездаги хуружлар (уйқу пайтида тарқоқ хуружлар, диффуз тарқоқ хуружлар); тутқаноқнинг аралаш шаклларида;
• учталик нерв невралгиясида;
• тил-бўғиз нервининг идиопатик невралгиясида;
• оғриқ синдроми билан диабетик нейропатияда;
• тарқоқ склерозда тутқаноқ шаклдаги тиришишларда;
• алкоголли абстинентли синдромда тиришиш хуружлари ривожланишини олдини олишда;
•психозда (асосан маниакал-депрессив ҳолатларда, ташвишли, ажитацияланган ва ипохондрик депрессия ва кататоник қўзғалувчанликда) қўлланилади

Анамнезда карбамазепинга ёки кимёвий жиҳатдан ўхшаш дори препаратларга (трициклик антидепрессантлар каби) ёки препаратнинг бошқа таркибий қисмларига юқори сезувчанликда.
Атриовентрикуляр блокадали, анамнезда суяк илиги билан қон ҳосил қилинишини сўндирилиши ёки жигар порфирияси (масалан, ўткир такрорланиб турувчи порфирия, вариегат порфирияси, кечки тери порфирияси) мавжуд бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.
Мезакар® препаратини моноаминоксидаза ингибиторлари билан комбинацияда қўллаш мумкин эмас («Бошқа препаратлар билан ўзаро таъсири ёки ўзаро таъсирнинг бошқа шакллари» бўлимига қаранг).

Р450 3А4 цитохроми (CYP3A4) карбамазепиннинг фаол метаболити – 10,11-эпоксиди ҳосил бўлишини катализация қиладиган асосий фермент бўлиб ҳисобланади. CYP3A4 ингибиторларини бир вақтда қўлланилиши қон плазмасида карбамазепин концентрацияси ошишини келтириб чиқариши мумкин, бу ўз навбатида ножўя реакциялар ривожланишига олиб келиши мумкин. CYP3A4 индукторларини бир вақтда қўлланилиши карбамазепин метаболизмини кучайтириши мумкин, бу қон зардобида карбамазепин концентрацияси пасайишига ва даволаш самараси сусайишига олиб келади. Шундай тарзда CYP3A4 индуктори қабул қилинишини тўхтатиш карбамазепин метаболизми тезлигини пасайтириши мумкин, бу қон плазмасида карбамазепин даражаси ошишига олиб келади.
Карбамазепин CYP3A4 нинг ҳамда жигарда І фаза ва ІІ фаза бошқа фермент тизимларининг кучли индуктори бўлиб ҳисобланади, шу сабабли қон плазмасида метаболизмини индукциялаш йўли орқали CYP3A4 билан кўпроқ метаболизмга учрайдиган бошқа препаратларнинг концентрациясини пасайтириши мумкин.
Одамнинг микросомал эпоксид-гидролазаси ўзи билан карбамазепин-10,11-эпоксиднинг 10,11-трансдиол ҳосилалари ҳосил бўлишига жавобгар бўлган ферментни ифодалайди. Одамнинг микросомал эпоксид-гидролазаси ингибиторларини бир вақтда қўлланилиши қон плазмасида карбамазепин-10,11-эпоксидининг концентрациялари ошишига олиб келиши мумкин.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатларга олиб келувчи ўзаро таъсирлар

Мезакар^® препаратини моноаминоксидаза (МАО) ингибиторлари билан бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди; препарат қўлланилиши бошланишидан олдин, агар клиник ҳолатлар имкон берса, МАО ингибитори қабул қилинишини энг камида 2 ҳафта олдин ёки ундан эртароқ тўхтатиш зарур («Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар» бўлимига қаранг).

Плазмада карбамазепин даражасини ошириши мумкин бўлган воситалар

Қон плазмасида карбамазепин даражасини ошиши номақбул реакциялар (бош айланиши, уйқучанлик, атаксия, диплопия) пайдо бўлишига олиб келиши мумкинлиги туфайли, қуйида санаб ўтилган препаратлар билан бир вақтда қўлланилганида Мезакар^® препарати дозасига мувофиқ равишда тузатиш киритиш ва/ёки қон плазмасида унинг даражаларини назорат қилиш зарур.

Аналгетиклар, яллиғланишга қарши препаратлар: декстропропоксифен.

Андрогенлар: даназол.

Антибиотиклар: макролидли антибиотиклар (масалан, эритромицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.

Антидепрессантлар: флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, тразодон.

Тутқаноқга қарши воситалар: вигабатрин.

Замбуруғга қарши воситалар: азоллар (масалан, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Вориконазол ёки итраконазол билан даволанаётган пациентларга тутқаноқга қарши муқобил воситалар тавсия этилиши мумкин.

Антигистамин препаратлар: лоратадин.

Антипсихотик препаратлар: оланзапин.

Туберкулёзга қарши препаратлар: изониазид.

Вирусларга қарши препаратлар: ОИВ ни даволаш учун протеаза ингибиторлари (масалан, ритонавир).

Карбоангидраза ингибиторлари: ацетазоламид.

Юрак-томир дори воситалари: дилтиазем, верапамил.

Овқат ҳазм қилиш йўллари касалликларини даволаш учун препаратлар: эҳтимол циметидин, омепразол.

Бошқа моддалар: грейпфрут шарбати, никотинамид (фақат юқори дозаларда).

Қон плазмасида карбамазепиннинг фаол метаболити бўлган 10, 11-эпоксиди даражасини ошириши мумкин бўлган препаратлар

Қон плазмасида карбамазепиннинг фаол метаболити бўлган 10, 11-эпоксидининг юқори даражаси ножўя реакциялар (масалан бош айланиши, уйқучанлик, атаксия, диплопия) ривожланишини келтириб чиқариши мумкинлиги туфайли, кветиапин, примидон, прогабид, вальпрой кислотаси, валноктамид ва валпромид каби препаратлар билан бир вақтда қўлланилганида Мезакар^® препарати дозасига мувофиқ равишда тузатиш киритиш ва/ёки қон плазмасида унинг даражасини назорат қилиш зарур.

Қон плазмасида карбамазепиннинг даражасини пасайтириши мумкин бўлган препаратлар

Қуйида санаб ўтилган препаратлар билан бир вақтда қўлланилганида Мезакар^® препарати дозасига мувофиқ равишда тузатиш киритиш зарур бўлиши мумкин.

Тутқаноқга қарши препаратлар: окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин (фенитоин билан интоксикацияни ва карбамазепиннинг субтерапевтик концентрацияларини олдини олиш мақсадида, карбамазепин билан даволаш бошланишидан олдин қон плазмасида фенитоин концентрацияси 13 мкг/мл етишига қадар унга тузатиш киритиш тавсия этилган) ва фосфенитоин, примидон ва клоназепам (гарчанд унга доир маълумотлар қарама-қарши бўлса ҳам).

Ўсмаларга қарши препаратлар: цисплатин ёки доксорубицин.

Туберкулёзга қарши препаратлар: рифампицин.

Бронходилататорлар ёки астмага қарши препаратлар: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологик препаратлар: изотретиноин.

Бошқа моддалар билан ўзаро таъсири: қизилпойчани (Hypericum perforatum) сақлайдиган препаратлар.

Қон плазмасида бир вақтда қўлланилиши буюрилган препаратлар даражасига карбамазепиннинг таъсири

Карбамазепин қон плазмасида айрим препаратлар даражасини пасайтириши ва уларнинг таъсирларини камайтириши ёки тенглаштириши мумкин. Қуйида келтирилган препаратлар дозасига клиник талабларга мувофиқ тузатиш киритиш зрурати юзага келиши мумкин.

Аналгетиклар, яллиғланишга қарши препаратлар: бупренорфин, метадон, парацетамол (карбамазепинни парацетамол (ацетаминофен) билан узоқ вақт қўлланилиши гепатотоксиклик ривожланишини келтириб чиқариши мумкин), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотиклар: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянтлар: перорал антикоагулянтлар (масалан, варфарин ва аценокумарол).

Антидепрессантлар: бупропион, циталопрам, миансерин, сертралин, тразодон, трициклик антидепрессантлар (масалан, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Қусишга қарши воситалар: аперпитант.

Тутқаноқга қарши препаратлар: клобазам, клоназепам, этосукцимид, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпрой кислотаси, зонисамид. Фенитоин билан интоксикацияни ва карбамазепиннинг субтерапевтик концентрациялари юзага келишини олдини олиш мақсадида плазмада фенитоиннинг тавсия этилган концентрацияси карбамазепин билан даволашга қўшимча қилинишига қадар 13 мкг/мл дан ортиқ бўлмаслиги керак. Қон плазмасида мефенитоин даражасини ортишининг якка ҳоллари ҳақида хабар берилган.

Замбуруғга қарши препаратлар: итраконазол, вориконазол. Вориконазол ёки итраконазол билан даволанаётган пациентларга тутқаноқга қарши муқобил воситалар тавсия этилиши мумкин.

Антигельминт препаратлар: альбендазол.

Ўсмаларга қарши препаратлар: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептик препаратлар: клозапин, галоперидол ва бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Вирусларга қарши препаратлар: ОИВ ни даволаш учун протеаза ингибиторлари (масалан, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитиклар: алпразолам.

Бронходилататорлар ёки астмага қарши препаратлар: теофиллин.

Контрацептив препаратлар: гормонал контрацептивлар (контрацепциянинг муқобил усулларини қўллаш имкониятини кўриб чиқиш лозим).

Юрак-томир дори воситалари: кальций каналлари блокаторлари (дигидропиридин гуруҳи), масалан, фелодипин, дигоксин, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероидлар: кортикостероидлар (хусусан преднизолон, дексаметазон).

Эректил дисфункцияни даволаш учун қўлланиладиган воситалар: тадалафил.

Иммунодепрессантлар: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидли препаратлар: левотироксин.

Бошқа препаратлар билан ўзаро таъсири: эстрогенлар ва/ёки прогестеронларни сақловчи препаратлар.

Алоҳида кўриб чиқилиши керак бўлган препаратлар комбинациялари

Карбамазепин ва леветирацетамни бир вақтда қўлланилиши карбамазепин токсиклигини кучайишига олиб келиши мумкин.

Карбамазепин ва изониазидни бир вақтда қўлланилиши изониазиднинг гепатотоксиклиги кучайишига олиб келиши мумкин.

Карбамазепин ва литий препаратларини бир вақтда қўлланилиши қон плазмасида литийнинг ҳатто даволаш даражаларида ҳам нейротоксикликни кучайишига олиб келиши мумкин. Карбамазепин ва метоклопрамидни ёки кучли транквилизаторларни (галоперидол, тиоридазин) бир вақтда қўлланилиши ножўя неврологик таъсирлар кучайишига олиб келиши мумкин.

Мезакар^® препарати ва айрим диуретиклар (гидрохлоротиазид, фуросемид) билан комбинацияланган даволаш симптоматик гипонатриемия юзага келишига олиб келиши мумкин.

Карбамазепин қутбламайдиган мушак релаксантлари таъсирларига (масалан, панкурония) тўсқинлик қилиши мумкин. Ушбу препаратлар дозаларини ошириб зарурати юзага келиши мумкин, пациентларга эса кутилганидан анча тез нейромушак блокадаси якунланиши мумкинлиги туфайли ҳолатни синчков мониторинг қилиш зарур бўлади.

Карбамазепин бошқа психотроп препаратлар каби алкоголь таъсирини кўтара олиш имкониятини пасайтириши мумкин, шу сабабли пациентларга алкоголни истеъмол қилишдан тийилиш тавсия этилади.

Серологик тадқиқотларга таъсири

Карбамазепин перфаназин концентрациясини аниқлаш учун ВЭЖХ-таҳлилнинг сохта мусбат натижасини бериши мумкин.

Карбамазепин ва 10, 11-эпоксид трициклик антидепрессантлар концентрациясини аниқлаш учун қутбланган флуоресценция усули бўйича иммунологик таҳлилнинг сохта мусбат натижасини бериши мумкин.

 

Мезакар® 2-3 марта ичга қабул қилиш учун буюрилади. Мезакар® препаратини овқатланиш вақтида, ундан кейин ёки овқатланишлар оралиғида озроқ миқдордаги суюқлик, масалан бир стакан сув билан ичиш мумкин.
Хитойлик Хан этник гуруҳига ва тай миллатига мансуб пациентларни даволаниш бошланишидан олдин HLA-B*1502 аллели катта эҳтимол билан карбамазепин келтириб чиқарадиган оғир Стивенс-Жонсон синдроми ривожланиши хавфини назарда тутиши муносабати билан мазкур аллел мавжудлигига тестдан ўтказиш тавсия этилади («Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари» бўлимида генетик синовлар ва тери реакциялари ҳақидаги ахборотга қаранг).
Тутқаноқда:
Карбамазепин дозалари хуружларни мос равишда назорат қилишга эриши учун ҳар бир бемор учун индивидуал равишда танланиши керак. Оптимал дозани аниқлаш учун қон плазмасида карбамазепин концентрациясини мониторинг қилиш фойдали бўлиши мумкин. Тутқаноқни даволашда плазмадаги концентрация одатда 4−12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л) ни ташкил этиши керак («Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари» бўлимига қаранг).
Катталарда: Мезакар® препаратининг барча дори шакллари учун дозани шундай тарзда босқичма-босқич ошириш тавсия этиладики, бунда танланган доза ҳар бир пациентга индивидуал равишда мос келсин.
Мезакар® препарати дозасини бир неча қабул қилишларга ажратиш лозим, бироқ бошланғич тавсия этилган доза бир кунда 1-2 марта 100-200 мг ни ташкил этади. Сўнгра оптимал таъсирга эришиш учун дозани босқичма-босқич ошириш мумкин, у кўпинча 800-1200 мг/суткани ташкил этади. Айрим ҳолларда суткада 1600 мг ёки ҳатто 2000 мг зарур бўлиши мумкин.
Кексаларда: дориларнинг ўзаро таъсирини инобатга олган ҳолда кекса ёшдаги пациентларга дозани эҳтиёткорлик билан танлаш лозим.
Болалар ва ўсмирларда: Мезакар® препаратининг барча дори шакллари учун дозани шундай тарзда ошириш тавсия этиладики, бунда танланган доза ҳар бир пациентга индивидуал равишда мос келсин.
Одатда даволашни суткада бир неча қабул қилишлар билан тана вазнининг ҳар бир килограммига 10-20 мг дозада ўтказиш лозим.
Мезакар®таблеткаларини жуда ёш болаларда қўллаш тавсия этилмайди.
5-10 ёшда: суткада 400–600 мг (суткада 2-3 х 200 мг таблетка, бир неча марта қабул қилиш учун) дозада.
10-15 ёшда: суткада 600–1000 мг (суткада 3-5 х 200 мг таблетка, бир неча марта қабул қилиш учун) дозада.
>15 ёшда: суткада 800-1200 мг (дозаси катталардаги каби) дозада.
Тавсия этиладиган энг юқори доза
6 ёшгача: 35 мг/кг/сутка
6-15 ёш: 1000 мг/сутка
>15 ёш: 1200 мг/сутка.
Тутқаноқга қарши препаратлар мумкин бўлганида монотерапия сифатида буюрилиши керак, бироқ политерапияда дозани оширишнинг айнан ўша режимига амал қилинади.
Мезакар® препаратини тутқаноқга қарши ўтказилаётган даволашга аста-секин, дозани ушлаб турган ҳолда ёки, агар зарурат бўлса, бошқа антиэпилептиклар дозасини ўзгартирган ҳолда қўшиш лозим («Бошқа препаратлар билан ўзаро таъсири ёки ўзаро таъсирнинг бошқа шакллари» бўлимига қаранг).
Учталик нерв невралгияси
Суткада 200–400 мг ни ташкил этадиган бошланғич дозани оғриқ тўлиқ йўқ бўлишига қадар (суткада 3-4 марта ўртача 200 мг га) ошириб борилади. Кўпчилик пациентлар учун препаратнинг суткада 3-4 марта 200 мг ли дозаси оғриқсиз ҳолатни ушлаб туриш учун етарли бўлади. Айрим ҳолларда Мезакар® препаратининг суткада 1600 мг ли дозаси керак бўлади. Оғриқ йўқолганидан кейин дозани қўллаб-қувватлови минимал дозагача аста-секин пасайтирилади. Тавсия қилинадиган энг юқори доза суткада 1200 мг га тенг. Оғриқ йўқолганидан кейин даволашни янги хуруж пайдо бўлишига қадар аста-секин якунлаш лозим.
Кексаларда:
Учталик нерв невралгиясида дозалари
Кекса ёшдаги инсонларда препаратларнинг ўзаро таъсири ва тутқаноқга қарши турли воситаларнинг фармакокинетика хусусиятлари фарқланиши муносабати билан Мезакар® препарати дозаларини эҳтиёткорлик билан танлаш лозим.
Кекса ёшдаги пациентлар учун 100 мг ли бошланғич доза тавсия этилади. 100 мг ли бошланғич дозани оғриқ синдроми йўқолишига қадар босқичма-босқич (одатда суткада 3 ёки 4 марта 200 мг) ошириш керак. Сўнгра дозани қўллаб-қувватловчи минимал дозага қадар пасайтириш лозим. Айрим ҳолларда Мезакар® препаратининг суткада 1600 мг ли дозаси керак бўлади. Тавсия қилинадиган энг юқори доза суткада 1200 мг га тенг. Оғриқ йўқолганидан кейин даволашни янги хуруж пайдо бўлишига қадар аста-секин якунлаш лозим.
Литий билан даволаб бўлмайдиган пациентларда маниакал-депрессив психозни олдини олиш
Бошланғич доза бир нечта марта қабул қилган ҳолда суткада 400 мг га тенг, дозани симптомлар устидан назорат ўрнатилишига қадар ёки бир кунда бир нечта марта қабул қилган ҳолда 1600 мг йиғинди дозасига эришилишига қадар босқичма-босқич ошириб борилади. Одатда даволашни бир нечта марта қабул қилишга ажратган ҳолда суткада 400-600 мг доза билан олиб бориш лозим.
Пациентларнинг алоҳида гуруҳларида
Буйрак/жигар фаолияти бузилишида
Буйрак ёки жигар фаолиятида бузилишлари бўлган пациентларда карбамазепин фармакокинетикаси ҳақидаги маълумотлар йўқ.

Симптомлари: Дозани ошириб юборилишининг белгилари ва симптомлари одатда марказий нерв, юрак-томир ва нафас олиш тизимларини, шунингдек дориларга нисбатан номақбул реакцияларни қамраб олади. Марказий нерв тизими томонидан: МНТ фаолиятини сўндирилиши, йўналиш олишни йўқотиш, онгнинг паст даражаси, уйқучанлик, ажитация, галлюцинациялар, кома; кўришнинг хиралашуви, тушунарсиз нутқ, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (бошланишида), гипорефлексия (кейинчалик); тиришишлар, психомотор бузилишлари, миоклонус, гипотермия, мидриаз. Нафас олиш тизими томонидан: нафас олишни сўндирилиши, ўпканинг шишиши. Юрак-томир тизими томонидан: тахикардия, артериал босимни пасайиши ва ошиши, QRS комплекси кенгайган ҳолда ўтказувчанликни бузилиши; юрак тўхтатб қолиши келтириб чиқарган ҳушдан кетишлар. Меъда-ичак йўллари томонидан: қусиш, меъдадан овқатни эвакуации қилинишини ушланиб қолиши, йўғон ичак моторикасининг пасайиши. Таянч-ҳаракатланиш аппарати томонидан: карбамазепиннинг токсик таъсиридан келиб чиқадиган рабдомиолиз ҳоллари. Сийдик ажратилиши тизими томонидан: сийдикнинг тутилиб қолиши, олигурия ёки анурия; суюқликнинг ушланиб қолиши; карбамазепиннинг антидиуретик гормон таъсирига ўхшаш бўлган таъсиридан келиб чиқадиган сувли интоксикация. Лаборатория кўрсаткичлари томонидан ўзгаришлар: гипонатриемия, эҳтимол метаболик ацидоз, эҳтимол гипергликемия, креатинфосфокиназа мушак фракцияси фаоллигини ошиши. Даволаш: Специфик антидот мавжуд эмас. Дастлабки даволаш пациентларнинг клиник ҳолатига асосланиши керак; касалхонага жойлаштириш лозим. Карбамазепин билан заҳарланганликни тасдиқлаш ва дозани ошириб юборилганлиги даражасини баҳолаш учун плазмада карбамазепин концентрацияси аниқланади. Меъда ичидаги моддаларни эвакуация қилиш, меъдани ювиш, фаоллаштирилган кўмирни қўллаш амалга оширилади. Меъда ичидаги моддаларни кеч эвакуация қилиш сўрилиш кечиктирилишига ва соғайиш даврида интоксикация симптомларининг такроран пайдо бўлишига олиб келиши мумкин. Интенсив даволаш бўлимида симптоматик даволаш, юрак фаолиятини мониторинг қилиш, сув-электролит баланси бузилишларини синчковлик билан тўғрилаш қўлланилади. Махсус кўрсатмалар Кўмир сорбентлари билан гемоперфузияни ўтказиш тавсия этилади. Гемодиализ карбамазепин дозаси ошириб юборилганлигини даволашнинг самарали усули бўлиб ҳисобланади. Дозани ошириб юборилиши бошлангандан кейин 2 ва 3-кунлари доза ошириб юборилишининг симптомлари такроран кучайиши мумкин, карбамазепиннинг секин сўрилишидан келиб чиқади.

Маълумки, тутқаноқ билан касалланган ва даволанмаётган оналардан туғилган болалар ҳомила ривожланиши бузилишларига, жумладан ривожланиш нуқсонларига бошқаларга нисбатан кўпроқ мойил бўладилар. Мезакар® препаратини умуртқалар тўш суягининг қопланмаслиги (spina bifida) ва бошқа туғма нуқсонлар – бош чаноғи-юз тузилмалари ривожланишининг нуқсонлари (тиртиқ лаб, бўри оғиз), юрак-томир тизими аъзоларининг нуқсонлари, гипоспадия, шунингдек бошқа аъзолар тизимлари нуқсонлари каби туғма касалликлар ва ривожланиш нуқсонлари билан боғлиқлиги ҳақидаги хабарлар мавжуд. Пациентларни ҳомила ривожланиши бузилишининг юқори хавфи эҳтимоли ҳақида хабардор қилиш, шунингдек туғруқдан олдинги текширувини ўтказиш лозим. Шимолий америка ҳомиладорлар регистри маълумотларига асосланган ҳолда туғилгандан кейин 12 ҳафталик даврида аниқланган жарроҳлик, тиббий, косметик аҳамиятга эга ривожланишнинг асосий туғма нуқсонлари ҳиссасига ҳомиладорликнинг биринчи триместрида фақат карбамазепин билан даволанган 3,0% (95% ИИ 2,1–4,2%) оналар ва тутқаноққа қарши даволашни қабул қилмаган 1,1% (95% ИИ 0,35–2,5%) ҳомиладор аёллар тўғри келади (нисбий хавф 2,7, 95% ИИ 1,1–7,0). Юқорида баён қилинганларни инобатга олган ҳолда: −тутқаноғи бўлган ҳомиладор аёлларни даволаш ўта эҳтиёткорлик билан ўтказилиши керак. −агар Мезакар® препаратини қабул қилаётган аёл ҳомиладор бўлиб қолса ёки ҳомиладорликни режалаштираётган бўлса, ёки ҳомиладорлик даврида препаратни буюриш зарурати бўлганида, даволашдан кутиладиган самарани ва эҳтимол кутиладиган асоратларни, айниқса ҳомиладорликнинг биринчи 3 ойида, синчковлик билан солиштириш лозим. −бола туғиш давридаги аёлларга Мезакар® препаратини монотерапия сифатида буюриш лозим, чунки ҳомиланинг туғма нуқсонлари ривожланиши тез-тезлиги препаратни монотерапия сифатида буюрилишига нисбатан тутқаноққа қарши комбинацияланган даволаш қўлланилганида юқори бўлади. Ривожланиш нуқсонлари карбамазепинни политерапия таркибида қўлланилиши натижаси сифатида маълум бир препаратларга боғлиқ равишда ўзгариб туриши мумкин ва уларнинг хавфи вальпроат билан комбинацияда юқори бўлиши мумкин. −карбамазепинни самарали минимал дозада буюриш лозим. Плазмадаги концентрацияси хуружларнинг пайдо бўлиши назорат қилиниши шарти билан 4-12 мкг/мл даволаш диапазонининг минимал даражасида ушланиб турилиши керак. Карбамазепин қўлланилганида нуқсонларнинг ривожланиши хавфи дозага, айнан эса доза 400 мг/суткадан ортиқни ташкил этганида, боғлиқ бўлишига далил мавжуд. Ривожланиш бузилишлари сони карбамазепин юқори дозаларини қабул қилиш вақтига нисбатан камроқ бўлган. −пациентларни ҳомила ривожланиши бузилишининг юқори хавфи эҳтимоли ҳақида хабардор қилиш, шунингдек туғруқдан олдинги текширувни ўтказиш лозим. −ҳомиладорлик вақтида тутқаноқ қарши самарали даволашни тўхтатиб туриш лозим эмас, чунки касалликнинг ривожланиб кетиши она ва ҳомилага салбий таъсир кўрсатиши мумкин. Мониторинг ва огоҳлантириш Маълумки, ҳомиладорлик даврида фолий кислотаси танқислиги ривожланади. Тутқаноққа қарши воситалар ушбу танқисликни кучайтириши ҳақида хабар берилган. Бу тутқаноққа қарши воситаларни қабул қилган аёллардан туғиладиган болаларда туғма нуқсонлар тез-тезлиги ортишига хизмат қилади. Шу сабабли ҳомиладорликка қадар ва ҳомиладорлик вақтида фолий кислотасини қўшимча равишда қабул қилиш тавсия этилади. Янги туғилган чақалоқлар Янги туғилган чақалоқларда юқори қон кетишини олдини олиш мақсадида ҳомиладорликнинг охирги ҳафталарида аёлларга, шунингдек янги туғилган чақалоқларга K1 витаминини буюриш тавсия этилади. Оналари Мезакар® препаратини тиришишларга қарши бошқа воситалар билан бирга қабул қилган янги туғилган чақалоқларда тутқаноқ хуружлари ва/ёки нафас сўндирилишининг бир неча ҳоллари баён қилинган. Бундан ташқари, оналари Мезакар® препаратини қабул қилган янги туғилган чақалоқларда қусиш, диарея ва/ёки овқатланиш сустлигининг бир неча ҳоллари ҳақида хабар берилган. Эҳтимол, ушбу реакциялар ўзи билан препарат қабул қилинишини бекор қилиш синдроми янги туғилган чақалоқларда намоён бўлишини ифодалайди. Бола туғиш ёшидаги аёллар ва контрацепция воситалари Ферментларнинг индукцияси муносабати билан Мезакар® препарати эстрогенлар ва/ёки прогестеронни сақлайдиган ҳомиладорликка қарши перорал воситалар самарадорлигини пасайтириши мумкин, шу сабабли бола туғиш ёшидаги аёллар препарат билан даволаш даврида ҳомиладорликдан сақланишнинг муқобил усулларини қўллаши лозим. Лактация даврида Карбамазепин она сутига сингиб ўтади, унда концентрация қон плазмасидаги даражасидан 25-60% ни ташкил этади. Шу сабабли янги туғилган чақалоқлар учун она сути билан эмизишнинг афзалликларини ва эҳтимоли бўлган номақбул оқибатларни таққослаш лозим. Мезакар® препаратини қабул қилувчи оналар болаларини она сути билан эмизишлари мумкин, аммо шу шарт биланки, эҳтимоли бўлган ножўя реакциялар (масалан, яққол ифодаланган уйқучанлик, аллергик тери реакциялари) ривожланишига нисбатан бола устидан кузатув ўрнатилади. Карбамазепинни антенатал равишда ёки она сути билан қабул қилган болаларда холестатик гепатит ҳоллари баён қилинган бўлиб, шу муносабат билан гепато-билиар тизим томонидан ножўя таъсирларни ташҳислаш мақсадида бундай болалар устидан кузатув олиб бориш лозим. Фертиллиги Эркаклар фертиллигининг бузилишлари ва/ёки сперматогенез бузилишлари ҳақида кам ҳолларда хабарлар берилган. Автомобилни бошқариш ва бошқа механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири: Мезакар® препаратини қабул қилаётган пациентнинг тезкор реакцияга қодирлиги (айниқса даволаш бошланишида ёки дозани танлаш даврида) хуружлар ва ножўя реакцияларга, жумладан бош айланаши, уйқучанлик, атаксия, диплопия, аккомодациянинг бузилиши ва кўришнинг хиралигига олиб келувчи тиббий ҳолат оқибатида бузилиши мумкин. Шу сабабли автомобилни бошқаришда ёки бошқа механизмлар билан ишлашда пациент эҳтиёткор бўлиши лозим. Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан кейин ишлатилмасин.

Огоҳлантириш Мезакар® препаратини қабул қилиш чоғида агранулоцитоз ва апластик анемия ривожланиши мумкин. Бироқ, бу ҳолатлар жуда кам ҳолларда юзага келганлиги муносабати билан уларнинг юзага келиши хавфи юзасидан миқдорий баҳо бериш қийин. Маълумки, даволашни қабул қилмаган умумий популяцияда агранулоцитоз ривожланиши умумий хавфи бир йилда 1 млн. аҳолига 4,7 ҳолатни, апластик анемиянинг эса – бир йилда 1 млн. аҳолига 2,0 ҳолатни ташкил этади. Препарат қўлланилиши вақтида турли тез-тезликда (кам ҳоллардан то тез-тезгача) тромбоцитлар ёки лейкоцитлар сонини пасайиши қайд этилади. Даволаш бошланишидан аввал, шунингдек даволаниш жараёнида вақти-вақти билан қоннинг клиник таҳлилларини ўтказиш, жумладан тромбоцитлар, ва эҳтимол, ретикулоцитлар сонини ҳисоблаш, шунингдек қон зардобида темир концентрациясини аниқлаш лозим. Эҳтимол қилинган гематологик бузилишларга хос токсикликнинг эрта белгилари, шунингдек тери қопламалари ва жигар томонидан симптомлар ҳақидаги ахборотни пациентлар ва уларнинг қариндошлари эътиборига етказиш зарур. Пациент иситмали қалтироқ, томоқда оғриқ, тошма, оғиз бўшлиғида яра, петехий ва пурпуралар кўринишида сабабсиз қон қуйилишлари, геморрагияларнинг юзага келиши каби номақбул реакциялар пайдо бўлганида дарҳол шифокорга мурожаат қилиш зарурлиги ҳақида хабардор қилинади. Агар лейкоцитлар ёки тромбоцитлар сони шак-шубҳасиз паст бўлса ёки даволаш вақтида пасайса, пациентни ва қоннинг умумий таҳлилини синчков равишда кузатиш зарур («Ножўя таъсирлари» бўлимига қаранг). Бироқ оғир, ўсиб борувчи лейкопения ёки иситмали қалтироқ ёки томоқда оғриқ каби клиник ҳолатлар намоён бўлиши билан лейкопения ривожланса, даволашни тўхтатиш лозим. Суяк илиги фаолияти сезиларли равишда сўндирилганида Мезакар® препарати қўлланилишини бекор қилиш зарур. Препарат буюрилишидан олдин ва даволаш жараёнида жигар фаолиятини, айниқса анамнезда жигар касалликлари ҳақидаги маълумотлар мавжуд бўлган пациентларда, шунингдек кекса ёшдаги пациентларда текшириш зарур. Мавжуд жигар фаолияти бузилишлари кучайганида ёки жигарнинг фаол касаллиги пайдо бўлганида препарат қўлланилиши дарҳол бекор қилиниши лозим. Карбамазепинни қабул қилаётган пациентларда жигар фаолияти тестларининг натижалари, айниқса гамма-глутамилтрансфераза нормадан ташқарида бўлиши мумкин. Бу эҳтимол ушбу ферментни жигарда индукцияси оқибати бўлиши мумкин. Ферментнинг индукцияси шунингдек қонда ишқорий фосфатаза даражаси ошишини келтириб чиқариши мумкин. Жигар метаболизмининг юқори кўрсаткичлари карбамазепин қўлланилишини бекор қилиш оқибати бўлиб ҳисобланмайди. Карбамазепин қўлланилиши туфайли жигар томониданоғир реакциялар жуда кам ҳолларда кузатилади. Жигар дисфункцияси симптомлари ёки жигарнинг фаол касаллиги юзага келганида пациентни тезда текширувдан ўтказиш, Мезакар® препарати билан даволашни эса текширув натижалари олинишига қадар тўхтатиб туриш зарур. Тутқаноқга қарши препаратларни қабул қилаётган пациентларда ўз жонига қасд қилиш хулқи, шу жумладан ўз жонига қасд қилиш фикрлари юзага келиши юқори хавфи қайд этилади. Тутқаноқга қарши препаратларни рандомизацияланган плацебо-назорат қилинувчи тадқиқотлари давомида олинган маълумотларнинг метатаҳлили ҳам ўз жонига қасд қилиш фикрлари ва хулқи хавфининг бир оз ошишини кўрсатган. Бундай хавфнинг юзага келиши механизми номаълум, ҳамма фойдаланиши мумкин бўлган маълумотлар карбамазепин қўлланилганидан кейин ўз жонига қасд қилиш фикрлари ва хулқи хавфининг ошишини истисно этмайди. Шу муносабат билан депрессия ривожланишини, ўз жонига қасд қилиш хулқини, кайфиятдаги бошқа ўзгаришларни ёки пациентнинг ноодатий хулқини ўз вақтида аниқлаш мақсадида пациент ҳолатини синчков назорат қилиш лозим. Пациентларга (ва пациентларни парваришлаётган шахсларга) ўз жонига қасд қилиш фикрлари ва хулқи белгилари пайдо бўлганида шифокорга мурожаат қилишни тавсия этиш лозим. Мезакар® препарати қўлланилганида оғир дерматологик реакциялар, жумладан Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз (Лайелл синдроми) жуда кам ҳолларда қайд этилган. Оғир (бир қатор ҳолларда пациент ҳаётига таҳдид соладиган) тери реакциялари ривожлнганида, пациент касалхонага ётқазилиши керак. Кўп ҳолларда Стивенс-Жонсон синдроми ва Лайелл синдроми препарат билан даволашнинг дастлабки ойларида ривожланган. Баҳолаш натижаларига кўра ушбу реакциялар оқ танли ирқ устун бўлган мамлакатлардаги 10 000 та янги фойдаланувчилардан 1-6 тасида пайдо бўлади. Агар симптомлар оғир тери реакцияларини (Стивенс-Джонсон синдроми, Лайелл синдроми/токсик эпидермал некролизни) кўрсатаётган бўлса, Мезакар® препарати қўлланилишини бекор қилиш ва муқобил даволаш масаласини кўриб чиқиш зарур. Тери реакциялари Карбамазепин қўлланилганида оғтр ва гоҳида ўлим билан якунланадиган тери реакциялари, жумладан токсик эпидермал некролиз (Лайелл синдроми) ва Стивенс-Жонсон синдроми жуда кам ҳолларда қайд этилган. Ушбу реакциялар оқ танли ирқ устун бўлган мамлакатлардаги 10000 та янги фойдаланувчилардан 1-6 тасида пайдо бўлади, бироқ Осиё мамлакатларида хавф тахминан 10 марта юқори бўлади. Пациентларни иммун тизими томонидан келиб чиқадиган салбий ҳолатларга мойиллик туғдирувчи турли HLA-аллелларнинг дахлдорлигини исботловчи жуда кўп далиллар пайдо бўлмоқда. Хан этник гуруҳига, тай миллатига мансуб пациентларда ва келиб чиқиши осиёлик бўлган айрим инсонларда HLA-B*1502 аллель Хитойлик Хан этник гуруҳига, тай миллатига мансуб пациентлар Стивенс-Джонсон синдроми ривожланиши хавфи ва карбамазепин қўлланилиши. Хитойлик Хан этник гуруҳи ва тай миллатига мансуб пациентлар орасида HLA-B*1502 аллелини ташувчилар халқнинг 10 фоизини ташкил этади. Ушбу пациентларда препарат билан даволаш бошланишидан олдин ушбу аллел мавжудлигига тест ўтказиш лозим. Агар пациентни аллел мавжудлигига таҳлили мусбат натижани берса, у ҳолда препарат билан даволашни бошламаслик керак, терапевтик даволашнинг бошқа вариантлари йўқ бўлган ҳоллар бундан мустасно. Текширувлардан ўтган ва (HLA)-B*1502 га нисбатан манфий натижа олган пациентлар Стивенс-Джонсон синдроми ривожланишининг паст хавфига эга бўлади, бироқ реакциялар яна юзага келиши мумкин. Осиёлик халқларга мансуб пациентлар карбамазепинни қабул қилиниши муносабати билан Стивенс-Джонсон синдроми/токсик эпидермал некролиз (ССД/ТЭН) ривожланишининг юқори хавфини назарда тутувчи бошқа маълумотлар ҳам мавжуд. Осиёлик бошқа халқлар орасида мазкур аллел ташувчилар сони юқори (Филиппин ва Малазияда 15% дан ортиқ) бўлганлиги туфайли, пациентларда (HLA)-В*1502 аллели мавжудлигига генетик скрининг ўтказиш зарурати бор. Европеоид, африкалик, испан ирқларига мансуб пациентларда, шунингдек японлар ва корейсларда (HLA)-B*1502 улуши сезиларли эмас (< 1%). Европалик ва япон миллатига мансуб пациентларда HLA-A*3101 аллель Европалик ва япон миллатига мансуб пациентларда мавжуд бўлган HLA-А*3101 аллели карбамазепин билан даволашда Стивенс-Джонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз, дорилар таъсирида эозонофилия билан кечадиган тошма ёки оғирлиги даражаси камроқ бўлган шаклда ўткир тарқоқ экзантематоз пустуллёз ва макулопапулёз тошма каби аллергик тери реакцияларининг ривожланиши хавфини оширишини тахмин қилишга имкон берувчи маълумотлар мавжуд. HLA-А*3101 аллелининг тарқалганлиги этник популяцияда кенг ўзгариб туради ва европалик популяцияда 2% дан 5% гачани ҳамда японларда тахминан 10% ни ташкил этади. HLA-А*3101 аллелининг мавжудлиги карбамазепин келтириб чиқарган тери реакцияларнинг (кўп ҳолларда камроқ даражада жиддий) юзага келиши хавфини умумий популяцияда 5% дан Шимолий Европа авлодлари вакилларида 26% гача ошириши мумкин, унинг мавжуд эмаслиги эса ўз навбатида хавфни 5% дан 3,8% гача пасайтириши мумкин. Карбамазепинни буюришдан олдин HLA-А*3101 аллелининг мавжудлигига пациентларни скринингдан ўтказишга тавсия қилиш учун маълумотлар етарли эмас. HLA-А*3101 аллели мавжудлиги исботланган пациентларда карбамазепин ёки кимёвий жиҳатдан яқин бўлган бирикмаларнинг қўлланилиши, агар препаратни қўллашдан олинган фойда кутиладиган хавфдан ортиқ бўлса, ўзини оқлаши мумкин. Бошқа дерматологик реакциялар Тезда ўтиб кетувчи енгил дерматологик реакциялар, масалан изоляцияланган макуляр ёки макулопапулёз экзантемалар ривожланиши ҳам мумкин. Одатда улар ўзгармас дозаларда ҳам, препарат дозаси пасайтирилганида ҳам бир неча кун ёки ҳафтадан кейин ўтиб кетади. Анча жиддий дерматологик реакцияларнинг эрта белгиларини енгил ўтиб кетувчан реакциялардан фарқлаш жуда мураккаб бўлганлиги туфайли, пациент ҳолати ёмонлашганида препарат қўлланилишини дарҳол тўхтатиш учун пациент синчков кузатув остида бўлиши керак. Пациентда HLA-B*1502 аллелининг мавжудлиги карбамазепинга нисбатан тери томонидан тиришишларга қарши воситаларга юқори сезувчанлик синдроми ёки сезиларли бўлмаган тошмалар (макулопапулёз тошмалар) каби камроқ жиддий бўлган номақбул реакциялар юзага келиши билан боғлиқ эмас. Юқори сезувчанлик реакциялари Мезакар® юқори сезувчанлик реакциялари ривожланишини, жумладан эозинофилияли ва тизимли симптомлар (DRESS) билан дорилар таъсирига боғлиқ тошма, DRESS билан боғлиқ HHV6 реактивацияси, иситмали қалтироқ, тошмалар, васкулит, лимфаденопатия, псевдолимфома, артралгия, лейкопения, эозинофилия, гепатоспленомегалия, жигар фаолияти кўрсаткичлари ўзгаришлари ва сафро йўллари йўқолиши синдроми (жумладан ички сафро йўлларининг бузилиши ва йўқолиши) билан секин кечадиган ҳамда турли комбинацияларда намоён бўлиши мумкин бўлган кўплаб юқори сезувчанлик реакцияларини келтириб чиқариши мумкин. Шунингдек бошқа органларга (ўпка, буйраклар, ошқозон ости бези, миокард, йўғон ичакка) ҳам таъсир бўлиши мумкин. Умуман олганда юқори сезувчанликни кўрсатувчи симптомлар пайдо бўлганида, Мезакар® препарати қўлланилишини дарҳол тўхтатиш керак. Карбамазепинга нисбатан юқори сезувчанлик реакциялари бўлган пациентларни бундай пациентларнинг тахминан 25-30 фоизида окскарбазепинга нисбатан ҳам юқори сезувчанлик реакциялари бўлиши мумкинлиги ҳақида хабардор қилиш керак. Карбамазепин ва фенитоин қўлланилганида кесишувчан юқори сезувчанлик ривожланиши мумкин. Мезакар® препаратини абсансларни (типик ёки нотипик) ўз ичига оладиган аралаш хуружли пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим. Бундай пациентларда препарат хуружларни келтириб чиқариши мумкин. Хуружлар пайдо бўлганида препаратни қўллаш дарҳол тўхтатилиши лозим. Хуружлар перорал дори шаклларидан суппозиторийларга ўтилганида тез-тез юз бериши мумкин. Дозани пасайтирилиши ва препарат қўлланилишини бекор қилиш синдроми Мезакар® препарати қўлланилишини тўсатдан бекор қилиш хуружларни келтириб чиқариши мумкин, шу сабабли карбамазепин қўлланилишини босқичма-босқич бекор қилиш лозим. Мезакар® препарати қўлланилишини дарҳол бекор қилиш зарурати бўлганида тутқаноқси бўлган пациентларда тутқаноқга қарши янги препаратга ўтишни тегишли дори воситалари билан даволаш фонида амалга ошириш керак. Эндокрин таъсирлари Мезакар® препаратини, шунингдек ҳомиладор бўлишга қарши гормонал воситаларни қабул қилаётган аёлларда ҳайзлараро қон кетиши ҳақидаги хабарлар мавжуд. Мезакар® препарати ҳомиладор бўлишга қарши гормонал воситаларнинг самарадорлигини пасайтириши мумкин, шу сабабли репродуктив ёшдаги аёлларда Мезакар® препарати қўлланилганида ҳомиладор бўлишдан ҳимояланишнинг муқобил усулларидан фойдаланиш имкониятини кўриб чиқиш лозим. Мезакар® препаратини қабул қилаётган ва ҳомиладор бўлишдан ҳимояланишнинг гормонал воситалари зарур бўлган пациентлар камида 50 мкг эстрогенни сақловчи препаратни қабул қилиши ёки ҳомиладор бўлишдан ҳимояланишнинг бошқа ногормонал услубини танлаши керак. Қон плазмасида препарат даражасини мониторинг қилиш Қон плазмасида карбамазепин дозалари ва даражаси ўртасида, шунингдек қон плазмасида карбамазепин даражаси ва клиник самарадорлиги ҳамда таъсирини кўтара олиш ўртасида ўзаро боғлиқликларга қарамай, қон плазмасида препарат даражасини мониторинг қилиш хуружлар тез-тезлиги тўсатдан ошиб кетганида/пациент комплаенси текширилганида, ҳомиладорлик даврида, болалар ва ўсмирларни даволашда; абсорбция бузилишига шубҳа қилинганида, препаратнинг шубҳа қилинган токсиклигида ва биттадан ортиқ препарат қўлланилганида мақсадга мувофиқ бўлиши мумкин. Эҳтиёткорлик чоралари Мезакар® препарати фақат тиббий кузатув остида, фойда/хавф нисбати баҳоланганидан кейин ва анамнезда юрак, жигар ёки буйрак бузилишлари, бошқа препаратларга нисбатан ножўя гематологик реакциялари бўлган ҳамда Мезакар® препарати билан даволаш курси тўхтатилган ҳолларда пациентлар ҳолати синчков мониторинг қилиниши шарти билан қабул қилиниши лозим. Даволаш бошланишида ва даволаш вақтида маълум бир даврийлик билан сийдикнинг умумий таҳлилини ўтказиш ва қонда мочевина азоти даражасини аниқлаш тавсия этилади. Гипонатриемия Карбамазепин қўлланилганида гипонатриемия ривожланиши ҳоллари маълум. Натрий даражаси пасайиши билан боғлиқ буйрак фаолиятида бузилишлари бўлган пациентларда, шунингдек натрий даражасини пасайтирувчи воситалар (диуретиклар, антидиуретик гормоннинг ноадекват секрецияси билан боғлиқ бўлган дори воситалари каби) билан биргаликда даволанганда, даволашдан олдин қонда натрий даражасини ўлчаш лозим. Шундан кейин қонда натрий даражасини ҳар 2 ҳафтада, сўнгра даволашнинг дастлабки 3 ойи давомида 1 ойлик интевал билан ёки клиник заруратга қараб ўлчаш лозим. Бу биринчи навбатда кекса ёшдаги пациентларга тааллуқли. Гипонатриемия пайдо бўлганида клиник кўрсатмалар мавжуд бўлганида сув истеъмолини чеклаш лозим. Гипотиреоидизм Карбамазепин қалқонсимон без гормонлари концентрациясини пасайтириши мумкин, шу муносабат билан гипотиреоидизми бўлган пациентлар учун қалқонсимон без гормонлари билан ўрнини босувчи даволаш дозасини ошириш зарур. Ўрнини босувчи даволаш дозаларини аниқлаш учун қалқонсимон без фаолиятини мониторинг қилиш тавсия этилади. Антихолинергик таъсирлар Мезакар® ўртача антихолинергик фаолликни намоён қилади. Шундай қилиб, кўз ички босими юқори ва сийдик тутилиши бўлган пациентлар даволаш вақтида синчков кузатув остида бўлиши керак. Руҳий таъсирлар Латент психоз фаоллашиши, кекса ёшда пациентларда эса онгнинг хиралашуви ёки қўзғалувчанлик эҳтимолини ёдда тутиш лозим. Ўзаро таъсирлари CYP3A4 ингибиторларини ёки эпоксид гидролаза ингибиторларини карбамазепин билан бир вақтда қўллаш ножўя реакцияларни (қон плазмасида мувофиқ равишда карбамазепин ёки карбамазепин-10,11-эпоксиди концентрацияси ошишини) келтириб чиқариши мумкин. Мезакар® препарати дозасига тузатиш киритиш ва плазмадаги концентрацияларни назорат қилиш лозим. CYP3A4 индукторларини карбамазепин билан бир вақтда қўллаш қон зардобида карбамазепин концентрацияси пасайишига ва даволаш самараси сусайишига олиб келиши мумкин. Шундай тарзда CYP3A4 индуктори қабул қилинишини тўхтатиш қон плазмасида карбамазепин даражаси ошишига олиб келиши мумкин. Мезакар® препарати дозасига тузатиш киритиш лозим. Карбамазепин CYP3A4 нинг ҳамда жигарда І фаза ва ІІ фаза бошқа фермент тизимларининг кучли индуктори бўлиб ҳисобланади, шу сабабли қон плазмасида метаболизмини индукциялаш йўли орқали CYP3A4 билан кўпроқ метаболизмга учрайдиган бошқа препаратларнинг концентрациясини пасайтириши мумкин. Мезакар® ва гормонал контрацептивларни қабул қилаётган бола туғиш ёшидаги пациентларни мазкур турдаги контрацепция воситалари самарадорлиги пасайиши ҳақида огоҳлантириш лозим. Мезакар® препарати қўлланилганида контрацепциянинг муқобил ногормонал усулидан фойдаланиш тавсия этилади.

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

MEZAKAR^®

MEZAKAR®

 

Preparatning savdo nomi: MEZAKAR^®

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): karbamazepin

Dori shakli: tabletkalar.

Tarkibi:

har bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: karbamazepin – 200 mg;

yordamchi moddalar: mikrokristall sellyuloza, natriy kroskarmelloza, gipromelloza, kolloid kremniy dioksidi, magniy stearati va tozalangan suv.

Ta‘rifi: bir tomonida bo‘linish chizig‘i va ikkinchi tomonida «K» bostirilgan yozuvi bo‘lgan oq yoki deyarli oq rangli dumaloq tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: Epilepsiyaga qarshi preparatlar.

ATX kodi: N03AF01.

 

Farmakologik xususiyatlari

Farmokodinamikasi

Epilepsiyaga qarshi dori vositasi sifatida karbamazepinning faollik spektri: ikkilamchi tarqoq bo‘lgan va tarqoq bo‘lmagan holda parsial (oddiy va kompleks) xurujlarni; tarqoq tonik-klonik tirishish xurujlarini, shuningdek ko‘rsatilgan xurujlar kombinasiyasini qamrab oladi.

Mezakar^® preparatining faol moddasi karbamazepinning ta‘sir mexanizmi faqat qisman aniqlangan. Karbamazepin o‘ta qo‘zg‘algan nerv tolalari membranalarini barqarorlashtiradi, takroriy neyronal razryadlar yuzaga kelishini ingibisiya qiladi va qo‘zg‘algan impulslarning sinaptik o‘tishini pasaytiradi. Ehtimol, qo‘llash davomiyligi va voltajga bog‘liq bo‘lgan natriy kanallarini blokada qilish yo‘li orqali qutbsizlangan neyronlarda natriyga bog‘liq ta‘sir potensiallarining takroran hosil bo‘lishini oldini olish preparat ta‘sirining bosh mexanizmi bo‘lib hisoblanadi.

Glutamat ajratilishini pasayishi va neyronlar membranalarini barqarorlashishi preparatning tirishishlarga qarshi ta‘sirini izohlashi mumkin, karbamazepinning antimaniakal ta‘siri esa dopamin va noradrenalin metabolizmini so‘ndirilishidan kelib chiqishi mumkin.

 

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

Tabletkalar qabul qilinganidan keyin karbamazepin, garchand sekin bo‘lsa-da, deyarli to‘liq so‘riladi. Odatdagi tabletkani bir marta qabul qilinganidan keyin plazmada maksimal konsentrasiyasiga 12 soat (chaynaladigan tabletkalar uchun 6 soat; sirop uchun – 2 soat) o‘tgach erishiladi. Ichga qabul qilish uchun preparatning turli dori shakllari qo‘llanilganidan keyin faol moddaning so‘rilish darajasida klinik ahamiyatli farqlar qayd etilmagan. Preparatning 400 mg karbamazepinni saqlaydigan tabletkasini bir marta ichga qabul qilinganidan keyin o‘zgarmas faol moddaning plazmadagi konsentrasiyasining taxminan 4,5 mkg/ml bo‘lgan o‘rtacha qiymatiga erishiladi.

Mezakar^® preparatining biokirishaolishi peroral qo‘llash uchun turli shakllarida 85-100% ni tashkil etdi. Ovqatlanish Mezakar^® preparati dozalariga bog‘liq bo‘lmagan holda karbamazepinning so‘rilishi tezligi va darajasiga sezilarli ravishda ta‘sir qilmaydi.

Plazmada preparatning muvozanat konsentrasiyalariga 1-2 hafta chegarasida erishiladi, bu jigar ferment tizimlarining karbamazepin bilan autoinduksiyasining, bir vaqtda qo‘llaniladigan boshqa dori vositalari bilan geteroinduksiyasining o‘ziga xos individual xususiyatlariga, shuningdek davolashga qadar bemorning holatiga, preparat dozasiga va davolash davomiyligiga bog‘liq.

Karbamazepin turli preparatlarining biokirishaolishi o‘zgarib turishi mumkin; past samaradorlikni yoki epilepsiya xurujlari xavfini, shuningdek nojo‘ya ta‘sirlarning kuchayishini oldini olish maqsadida dori shaklini o‘zgartirishdan tiyilish maqsadga muvofiq.

Taqsimlanishi

Karbamazepinni qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 70–80% ni tashkil etadi. O‘zgarmas karbamazepinning orqa miya suyuqligida va so‘lakdagi konsentrasiyasi faol moddaning oqsillar bilan bog‘lanmagan zarrachasiga (20–30%) proporsional. Ona sutida karbamazepin konsentrasiyasi uning qon plazmasidagi darajasining 25-60 foizini tashkil etadi.

Karbamazepin yo‘ldosh to‘sig‘i orqali singib o‘tadi. Karbamazepin to‘liq so‘rilganida ehtimol qilingan taqsimlanish hajmi 0,8-1,9 l/kg ni tashkil etadi.

Biotransformasiyasi

Karbamazepin ko‘pincha epoksid yo‘li orqali jigarda metabolizmga uchraydi, buning oqibatida asosiy metabolitlar – 10,11-transdiol hosilasi va glyukuron kislotasi bilan uning kon‘yugati hosil bo‘ladi.

R₄₅₀ sitoxromi 3A4 fermenti karbamazepinning karbamazepin-10,11-epoksidga biotransformasiyasini ta‘minlaydigan asosiy izoferment bo‘lib hisoblanadi. Ushbu metabolik reaksiyalar oqibatida shuningdek 9-gidroksi-metil-10-karbamoilakridan «kichik» metaboliti ham hosil bo‘ladi. Karbamazepinni bir marta peroral qo‘llanilganidan keyin faol moddaning taxminan 30 foizi epoksidli metabolizmning yakuniy mahsulotlari ko‘rinishida siydikda aniqlanadi.

Karbamazepin biotransformasiyasining boshqa muhim yo‘llari turli monogidroksilatli hosilalarning, shuningdek uridildifosfat-glyukuronoziltransferaza (UGT2V7) ishtirokida karbamazepinning N-glyukuronidi hosil bo‘lishiga olib keladi.

Chiqarilishi

O‘zgarmas karbamazepinning yarim chiqarilishi davri preparat bir marta qabul qilinganidan keyin o‘rtacha 36 soatni tashkil etadi. Karbamazepinning jigar mikrosomal fermentlari faolligini induksiyalashga qodirligi munosabati bilan doimiy qabul qilinganida yarim chiqarilishi davri o‘rtacha 16-24 soatni tashkil etadi. Boshqa preparatlar, mikrosomal fermentlarning induktorlari (masalan, fenitoin, fenobarbiton) bilan birgalikda davolanayotgan pasientlarda yarim chiqarilishi davri o‘rtacha 9-10 soatni tashkil etadi.

10,11-epoksid metabolitining yarim chiqarilishi o‘rtacha davri preparat bir marta qabul qilinganidan keyin o‘rta hisobda 6 soatni tashkil etadi.

400 mg karbamazepin bir marta oral qabul qilinganidan keyin uning 72% siydik bilan va 28% najas bilan chiqariladi. Buyraklarda taxminan 2% o‘zgarmas karbamazepin ko‘rinishida va taxminan 1 foizi farmakologik faol 10,11-epoksid metaboliti ko‘rinishida qayta so‘riladi.

Pasientlarda farmakokinetik tavsif ko‘rsatkichlari

Qon plazmasida karbamazepinning davolash muvozanat konsentrasiyasi sezilarli individual o‘zgarishlarga ega. Pasientlarning ko‘pchiligi uchun u 4-12 mkg/ml atrofida bo‘ladi, bu 17-50 mkmol/l ga mos keladi. 10,11-epoksid-karbamazepin konsentrasiyasi qon plazmasida karbamazepin darajasining taxminan 30 foizini tashkil etadi.

Karbamazepin kuchli darajada chiqarilishi tufayli bolalarga davolash konsentrasiyalarini qo‘llab-quvvatlash uchun kattalarga nisbatan karbamazepinning yuqori dozalari (mg/kg da) kerak bo‘lishi mumkin.

Keksa yoshdagi pasientlarda ulardan yoshroq bo‘lgan katta yoshdagi pasientlarga nisbatan karbamazepin farmakokinetikasi o‘zgarishiga ko‘rsatmalar mavjud emas.

Jigar va buyrak faoliyatida buzilishi bo‘lgan pasientlarda karbamazepin farmakokinetikasiga doir ma‘lumotlar mavjud emas.

 

Qo‘llanilishi

• epilepsiyada: oddiy parsial xurujlar (fokal xurujlar); murakkab parsial xurujlar (psixomotor xurujlar); tarqoq, asosan fokal genezdagi xurujlar (uyqu paytida tarqoq xurujlar, diffuz tarqoq xurujlar); epilepsiyaning aralash shakllarida;
• uchtalik nerv nevralgiyasida;
• til-bo‘g‘iz nervining idiopatik nevralgiyasida;
• og‘riq sindromi bilan diabetik neyropatiyada;
• tarqoq sklerozda epilepsiya shakldagi tirishishlarda;
• alkogolli abstinentli sindromda tirishish xurujlari rivojlanishini oldini olishda;
• psixozda (asosan maniakal-depressiv holatlarda, tashvishli, ajitasiyalangan va ipoxondrik depressiya va katatonik qo‘zg‘aluvchanlikda) qo‘llaniladi.

 

Qo‘llash usuli va dozalari

Mezakar^® 2-3 marta ichga qabul qilish uchun buyuriladi. Mezakar^® preparatini ovqatlanish vaqtida, undan keyin yoki ovqatlanishlar oralig‘ida ozroq miqdordagi suyuqlik, masalan bir stakan suv bilan ichish mumkin.

Xitoylik Xan etnik guruhiga va tay millatiga mansub pasientlarni davolanish boshlanishidan oldin HLA-B*1502 alleli katta ehtimol bilan karbamazepin keltirib chiqaradigan og‘ir Stivens-Jonson sindromi rivojlanishi xavfini nazarda tutishi munosabati bilan mazkur allel mavjudligiga testdan o‘tkazish tavsiya etiladi («Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari» bo‘limida genetik sinovlar va teri reaksiyalari haqidagi axborotga qarang).

Epilepsiyada:

Karbamazepin dozalari xurujlarni mos ravishda nazorat qilishga erishi uchun har bir bemor uchun individual ravishda tanlanishi kerak. Optimal dozani aniqlash uchun qon plazmasida karbamazepin konsentrasiyasini monitoring qilish foydali bo‘lishi mumkin. Epilepsiyani davolashda plazmadagi konsentrasiya odatda 4-12 mkg/ml (17-50 mkmol/l) ni tashkil etishi kerak («Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari» bo‘limiga qarang).

Kattalarda: Mezakar^® preparatining barcha dori shakllari uchun dozani shunday tarzda bosqichma-bosqich oshirish tavsiya etiladiki, bunda tanlangan doza har bir pasientga individual ravishda mos kelsin.

Mezakar^® preparati dozasini bir necha qabul qilishlarga ajratish lozim, biroq boshlang‘ich tavsiya etilgan doza bir kunda 1-2 marta 100-200 mg ni tashkil etadi. So‘ngra optimal ta‘sirga erishish uchun dozani bosqichma-bosqich oshirish mumkin, u ko‘pincha 800-1200 mg/sutkani tashkil etadi. Ayrim hollarda sutkada 1600 mg yoki hatto 2000 mg zarur bo‘lishi mumkin.

Keksalarda: dorilarning o‘zaro ta‘sirini inobatga olgan holda keksa yoshdagi pasientlarga dozani ehtiyotkorlik bilan tanlash lozim.

Bolalar va o‘smirlarda: Mezakar^® preparatining barcha dori shakllari uchun dozani shunday tarzda oshirish tavsiya etiladiki, bunda tanlangan doza har bir pasientga individual ravishda mos kelsin.

Odatda davolashni sutkada bir necha qabul qilishlar bilan tana vaznining har bir kilogrammiga 10-20 mg dozada o‘tkazish lozim.

Mezakar^®tabletkalarini juda yosh bolalarda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

5-10 yoshda: sutkada 400–600 mg (sutkada 2-3 x 200 mg tabletka, bir necha marta qabul qilish uchun) dozada.

10-15 yoshda: sutkada 600–1000 mg (sutkada 3-5 x 200 mg tabletka, bir necha marta qabul qilish uchun) dozada.

>15 yoshda: sutkada 800-1200 mg (dozasi kattalardagi kabi) dozada.

Tavsiya etiladigan eng yuqori doza

6 yoshgacha: 35 mg/kg/sutka

6-15 yosh: 1000 mg/sutka

>15 yosh: 1200 mg/sutka.

Epilepsiyaga qarshi preparatlar mumkin bo‘lganida monoterapiya sifatida buyurilishi kerak, biroq politerapiyada dozani oshirishning aynan o‘sha rejimiga amal qilinadi.

Mezakar^® preparatini epilepsiyaga qarshi o‘tkazilayotgan davolashga asta-sekin, dozani ushlab turgan holda yoki, agar zarurat bo‘lsa, boshqa antiepileptiklar dozasini o‘zgartirgan holda qo‘shish lozim («Boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘siri yoki o‘zaro ta‘sirning boshqa shakllari» bo‘limiga qarang).

Uchtalik nerv nevralgiyasi

Sutkada 200–400 mg ni tashkil etadigan boshlang‘ich dozani og‘riq to‘liq yo‘q bo‘lishiga qadar (sutkada 3-4 marta o‘rtacha 200 mg ga) oshirib boriladi. Ko‘pchilik pasientlar uchun preparatning sutkada 3-4 marta 200 mg li dozasi  og‘riqsiz holatni ushlab turish uchun yetarli bo‘ladi. Ayrim hollarda Mezakar^® preparatining sutkada 1600 mg li dozasi kerak bo‘ladi. Og‘riq yo‘qolganidan keyin dozani qo‘llab-quvvatlovi minimal dozagacha asta-sekin pasaytiriladi. Tavsiya qilinadigan eng yuqori doza sutkada 1200 mg ga teng. Og‘riq yo‘qolganidan keyin davolashni yangi xuruj paydo bo‘lishiga qadar asta-sekin yakunlash lozim.

Keksalarda:

Uchtalik nerv nevralgiyasida dozalari

Keksa yoshdagi insonlarda preparatlarning o‘zaro ta‘siri va epilepsiyaga qarshi turli vositalarning farmakokinetika xususiyatlari farqlanishi munosabati bilan Mezakar^® preparati dozalarini ehtiyotkorlik bilan tanlash lozim.

Keksa yoshdagi pasientlar uchun 100 mg li boshlang‘ich doza tavsiya etiladi. 100 mg li boshlang‘ich dozani og‘riq sindromi yo‘qolishiga qadar bosqichma-bosqich (odatda sutkada 3 yoki 4 marta 200 mg) oshirish kerak. So‘ngra dozani qo‘llab-quvvatlovchi minimal dozaga qadar pasaytirish lozim. Ayrim hollarda Mezakar^® preparatining sutkada 1600 mg li dozasi kerak bo‘ladi. Tavsiya qilinadigan eng yuqori doza sutkada 1200 mg ga teng. Og‘riq yo‘qolganidan keyin davolashni yangi xuruj paydo bo‘lishiga qadar asta-sekin yakunlash lozim.

Litiy bilan davolab bo‘lmaydigan pasientlarda maniakal-depressiv psixozni oldini olish

Boshlang‘ich doza bir nechta marta qabul qilgan holda sutkada 400 mg ga teng, dozani simptomlar ustidan nazorat o‘rnatilishiga qadar yoki bir kunda bir nechta marta qabul qilgan holda 1600 mg yig‘indi dozasiga erishilishiga qadar bosqichma-bosqich oshirib boriladi. Odatda davolashni bir nechta marta qabul qilishga ajratgan holda sutkada 400-600 mg doza bilan olib borish lozim.

Pasientlarning alohida guruhlarida

Buyrak/jigar faoliyati buzilishida

Buyrak yoki jigar faoliyatida buzilishlari bo‘lgan pasientlarda karbamazepin farmakokinetikasi haqidagi ma‘lumotlar yo‘q.

 

 

Nojo‘ya ta‘sirlari

Xavfsizlik profiliga doir yig‘ma axborot

Ayniqsa Mezakar^® preparati bilan davolashni boshlanishida yoki preparatning o‘ta yuqori boshlang‘ich dozasi qabul qilinganida, yoki keksa yoshdagi pasientlarni davolashda tez-tez yoki juda tez-tez nomaqbul reaksiyalar, masalan, markaziy nerv tizimi (MNT) tomonidan (bosh aylanishi, bosh og‘rig‘i, ataksiya, uyquchanlik, sirqovlanish, diplopiya); me‘da-ichak yo‘llari tomonidan (ko‘ngil aynashi, qusish), shuningdek allergik teri reaksiyalari yuzaga keladi.

Dozaga bog‘liq nojo‘ya reaksiyalari, qoida tariqasida, bir necha kundan keyin o‘zidan o‘zi ham, preparat dozasi vaqtincha pasaytirilganidan keyin ham yo‘qoladi. MNT tomonidan nojo‘ya reaksiyalarning rivojlanishi preparat dozasini nisbiy oshirib yuborilishi yoki qon plazmasida faol modda konsentrasiyasining kuchli o‘zgarishlari oqibati bo‘lishi mumkin. Bunday hollarda qon plazmasida faol substansiyasi darajasini monitoring qilish va preparatning sutkalik dozasini alohida kichikroq (3-4) dozalarga ajratish tavsiya etiladi.

Klinik sinovlarlarda va o‘zidan o‘zi berilgan xabarlarda olingan nomaqbul reaksiyalarning yig‘ma jadvali

Nojo‘ya ta‘sirlar MedDRA bo‘yicha a‘zolar tizimlarini tasniflash asosida taqdim etilgan.

A‘zolar tizimlarining har bir sinfida nomaqbul reaksiyalar ular yuzaga kelishi tez-tezligi bo‘yicha keltirilgan bo‘lib, avval eng ko‘r uchraydigan ta‘sirlar, so‘ngra esa og‘irligi darajasi kamroq reaksiyalar sanab o‘tiladi. Quyida sanab o‘tilgan nomaqbul reaksiyalar quyidagicha (CIOMS III) tasniflangan: «juda tez-tez » (≥1/10), «tez-tez» (≥1/100, <1/10), «tez-tez emas» (≥1/1000, <1/100), «kam hollarda» (≥1/10000, <1/1000), «juda kam hollarda» (<1/10000).

Qon va limfa tizimlari tomonidan
Juda tez-tez:	Leykopeniya
Tez-tez:	Trombositopeniya, eozinofiliya
Kam hollarda:	Leykositoz, limfadenopatiya
Juda kam hollarda:	Agranulositoz, aplastik anemiya, pansitopeniya, chin eritrositar aplaziya, anemiya, megaloblastik anemiya, retikulositoz, gemolitik anemiya
Noma‘lum:	Suyak iligi faoliyatining so‘ndirilishi
Immun tizimi tomonidan
Kam hollarda:	Preparatga nisbatan yuqori sezuvchanlikning sekinlashgan reaksiyalari, ular isitmali qaltirash, teri toshmasi, tomirlarning yallig‘lanishi, limfadenopatiya, psevdolimfoma, artralgiya, leykopeniya, eozinofiliya, gepatosplenomegaliya, jigar funksional probalari ko‘rsatkichlarining o‘zgarishi va turli kombinasiyalarda uchraydigan safro yo‘llarining yo‘qolishi sindromi (jigar ichki safro yo‘llarining buzilishi va yo‘qolishi) bilan kechadi. Jarayonga boshqa a‘zolar (masalan, jigar, o‘pka, buyraklar, oshqozon osti bezi, miokard, yo‘g‘on ichak) jalb qilinishi mumkin.
Juda kam hollarda:	Anafilaktik reaksiya, shish, angionevrotik shish, gipogammaglobulinemiya
Noma‘lum**:	Doriga nisbatan eozinofiliya va tizimli holatlar (DRESS) bilan kechadigan teri reaksiyasi
Infeksion va parazitar kasalliklar
Noma‘lum**:	VEB-infeksiyaning reaktivasiyasi
Endokrin tizimi tomonidan
Tez-tez:	Shish, suyuqlikning ushlanib qolinishi, tana vaznining ortishi, antidiuretik gormon keltirib chiqargan giponatriemiya va qonning osmolyarliligi pasayishi (ADG ta‘siri), u kam hollarda yaqqol ifodalangan lohaslik, qusish, bosh og‘rig‘i, ongning xiralashuvi, asab buzilishi bilan intoksikasiyaga olib keladi.
Juda kam hollarda:	Galaktoreya, ginekomastiya
Metabolizm va ovqatlanish tomonidan
Kam hollarda:	Foliy tanqisligi bilan anemiya, ishtahaning pasayishi
Juda kam hollarda:	O‘tkir porfiriya (o‘tkir intermitasiyalovchi va aralash porfiriya), o‘tkir bo‘lmagan porfiriya (teri-jigar porfiriyasi)
Ruhiyat tomonidan
Kam hollarda:	Gallyusinasiyalar (ko‘rish va eshitish bilan), depressiya, tajovuzkorlik, ajitasiya, qo‘zg‘aluvchanlik holati, ongning xiralashuvi.
Juda kam hollarda:	Psixozning faollashuvi
Nerv tizimi tomonidan
Juda tez-tez:	Ataksiya, bosh aylanishi, uyquchanlik
Tez-tez:	Diplopiya, bosh og‘rig‘i
Tez-tez emas:	Anormal g‘ayri ixtiyoriy harakatlar (masalan, tremor, asteriksis, distoniya, uchib tortishish), nistagm
Kam hollarda:	Diskineziya, ko‘z harakatining buzilishi, nutqning buzilishi (masalan, artikulyasiyaning buzilishi yoki nutqning tushunarsiz ekanligi), xoreoatetoz, periferik neyropatiya, paresteziya, parez.
Juda kam hollarda:	Xavfli neyroleptik sindrom, mioklonusli va periferik eozinofiliyali aseptik meningit, disgevziya
Noma‘lum**:	Sedativ ta‘sir, xotiraning buzilishi
Ko‘rish a‘zolari tomonidan
Tez-tez:	Akkomodasiyaning buzilishi (masalan, ko‘rishning xiraligi)
Juda kam hollarda:	Ko‘z gavharining xiralashishi, kon‘yunktivit
Eshitish a‘zosi va muvozanat tomonidan
Juda kamda:	Eshitishning buzilishi, masalan, quloqlarda shovqin, yuqori eshitish sezuvchanligi, eshitishning pasayishi, ton yuqoriligi qabul qilinishini o‘zgarishi
Yurak tomonidan
Kam hollarda:	Yurak o‘tkazuvchanligining buzilishi
Juda kam hollarda:	Aritmiya, hushdan ketish bilan atrioventrikulyar blokada, bradikardiya, yurakning turg‘un yetishmovchiligi, yurak ishemik kasalligining kuchayishi
Tomirlar tomonidan
Kam hollarda:	Gipertoniya yoki gipotoniya
Juda kam hollarda:	Tomir kollapsi, embolizm (masalan, o‘pka emboliyasi), tromboflebit.
Nafas olish, ko‘krak qafasi a‘zolari va ko‘ks oralig‘i tomonidan
Juda kam hollarda:	Isitmali qaltirash, hansirash, pnevmonit yoki pnevmoniya bilan kechadigan o‘pkada yuqori sezuvchanlik reaksiyalari
Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan
Juda tez-tez:	Ko‘ngil aynashi va qusish
Tez-tez:	Og‘izning qurishi, suppozitoriylar qo‘llanilganida rektal achishishlar paydo bo‘lishi mumkin
Tez-tez emas:	Diareya, qabziyat
Kam hollarda:	Qorinda og‘riq
Juda kam hollarda:	Pankreatit, glossit, stomatit
Noma‘lum**:	Kolit
Gepatobiliar tizim tomonidan
Kam hollarda:	Gepatining xolestatik, parenximatoz (gepatosellyulyar) yoki aralash shakli, safro yo‘llarining yo‘qolishi sindromi, sariqlik
Juda kam hollarda:	Jigar yetishmovchiligi, jigarning granulematoz shikastlanishi
Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan
Juda tez-tez:	Eshakemi, u o‘tkir allergik dermatit bo‘lishi mumkin
Tez-tez emas:	Eksfoliativ dermatit
Kam hollarda:	Tizimli qizil yugurik, qichishish
Juda kam hollarda:	Stivens-Jonson sindromi*, toksik epidermal nekroliz, yorug‘likka sezuvchanlik reaksiyasi, ko‘p shaklli eritema, bo‘g‘imsimon eritema, pigmentasiyaning buzilishi, purpura, akne, jadal terlash, alopesiya, ortiqcha tuklarning paydo bo‘lishi
Noma‘lum**:	O‘tkir tarqoq ekzentematoz pustulyoz**, lixenoidli keratoz, onixomadezis
Suyak-mushak tizimi, biriktiruvchi to‘qima va suyaklar tomonidan
Kam hollarda:	Mushak zaifligi
Juda kam hollarda:	Suyak to‘qimasida metabolizmning buzilishi (plazmada kalsiy va qonda 25-gidroksixolekalsiferol miqdorining qisqarishi), bu osteomalyasiya/osteoporoz, artralgiya, mushak og‘riqlari, mushak spazmlariga olib keladi
Noma‘lum**:	Sinishlar
Buyraklar va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan
Juda kam hollarda:	Tubulointerstisial nefroz, buyrak yetishmovchiligi, buyraklar faoliyatining buzilishi (masalan, albuminuriya, gematuriya, oliguriya va qonda mochevina/ azotemiya), siydikning tutilib qolishi, tez-tez siyish
Reproduktiv tizim tomonidan
Juda kam hollarda:	Jinsiy buzilishlar/erektil disfunksiya, spermatogenez buzilishi (spermatozoidlar sonini va/yoki ularning harakatchanligini pasayishi)
Umumiy buzilishlar va preparatni yuborish joyida asoratlar
Juda tez-tez:	Charchash
Laboratoriya tadqiqotlari va instrumental tadqiqotlarning natijalari
Juda tez-tez:	Gamma-glutamiltranspeptidazaning oshishi (jigar fermentlari induksiyasi munosabati bilan), bu ko‘pincha klinik ahamiyatga ega emas
Tez-tez:	Qonda ishqoriy fosfataza darajasining oshishi
Tez-tez emas:	Transaminazalar darajasini oshishi
Juda kam hollarda:	Ko‘z ichki bosimining yuqoriligi, qonda xolesterin, yuqori zichlikdagi lipoprotein, trigliseridlar darajasining oshishi. Qalqonsimon bez faoliyatining buzilishi: L-tiroksin (erkin tiroksin, tiroksin, triyodtironin) darajasining pasayishi va tireotrop gormoni darajasining oshishi, bu odatda klinik ko‘rinishlarga ega emas, qonda prolaktin darajasini o‘sishi
Noma‘lum**:	Suyak zichligining pasayishi

* Ayrim Osiyo mamlakatlarida kam hollarda namoyon bo‘ladi. «Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari» bo‘limiga qarang.

**O‘zidan o‘zi berilgan xabarlarda keltirilgan qo‘shimcha nojo‘ya reaksiyalar (tez-tezligi noma‘lum).

Quyidagi salbiy holatlar Mezakar^® preparatining ro‘yxatdan o‘tkazilganidan keyingi qo‘llanilishi tajribasida o‘zidan o‘zi berilgan xabarlardan va adabiyotdan olingan. Mazkur reaksiyalar haqida aholi mustaqil ravishda noaniq miqdorda xabar qilganligi tufayli, ularning tez-tezligini aniq baholash mumkin emas, shu sababli ular «noma‘lum» toifasiga kiritiladi. Nojo‘ya ta‘sirlar MedDRA bo‘yicha a‘zolar tizimlari tasnifi asosida taqdim etilgan. A‘zolar tizimlarining har bir sinfida nomaqbul reaksiyalar ularning yuzaga kelishi tez-tezligi bo‘yicha, eng og‘ir darajasidan boshlab keltirilgan.

Pasientlarda karbamazepin bilan uzoq vaqt davolanganda suyak to‘qimasi mineral zichligining pasayishi, osteogenez buzilishlari, osteoporoz va suyak sinishi holatlari haqida xabarlar berilgan. Karbamazepinning suyak to‘qimasi metabolizmiga ta‘siri mexanizmi aniqlanmagan.

Genetik markerlar va Stivens–Djonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, dorilarga nisbatan yuqori sezuvchanlik sindromi, o‘tkir tarqoq ekzentematoz pustulyoz va makulopapulyozli toshma kabi terining salbiy holatlari yuzaga kelishi o‘rtasida yetarlicha dalillar mavjud. Yapon millatiga mansub va yevropalik pasientlarda mazkur reaksiyalar HLA-A*3101 alleli mavjud bo‘lganida karbamazepin qo‘llanilishi bilan bog‘liq. Boshqa marker – HLA-B*1502 xitoylik Xan etnik guruhiga, tay millatiga mansub pasientlarda va kelib chiqishi osiyolik bo‘lgan ayrim insonlarda Stivens–Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz bilan kuchli o‘zaro bog‘liqlikni ko‘rsatdi.

 

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Anamnezda karbamazepinga yoki kimyoviy jihatdan o‘xshash dori preparatlarga (trisiklik antidepressantlar kabi) yoki preparatning boshqa tarkibiy qismlariga yuqori sezuvchanlikda.

Atrioventrikulyar blokadali, anamnezda suyak iligi bilan qon hosil qilinishini so‘ndirilishi yoki jigar porfiriyasi (masalan, o‘tkir takrorlanib turuvchi porfiriya, variegat porfiriyasi, kechki teri porfiriyasi) mavjud bo‘lgan pasientlarda qo‘llash mumkin emas.

Mezakar^® preparatini monoaminoksidaza ingibitorlari bilan kombinasiyada qo‘llash mumkin emas («Boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘siri yoki o‘zaro ta‘sirning boshqa shakllari» bo‘limiga qarang).

Maxsus ko‘rsatmalar

Ko‘mir sorbentlari bilan gemoperfuziyani o‘tkazish tavsiya etiladi. Gemodializ karbamazepin dozasi oshirib yuborilganligini davolashning samarali usuli bo‘lib hisoblanadi. Dozani oshirib yuborilishi boshlangandan keyin 2 va 3-kunlari doza oshirib yuborilishining simptomlari takroran kuchayishi mumkin, karbamazepinning sekin so‘rilishidan kelib chiqadi.

Homiladorlik va laktasiya davrida

Homiladorlik davrida

Ma‘lumki, epilepsiya bilan kasallangan va davolanmayotgan onalardan tug‘ilgan bolalar homila rivojlanishi buzilishlariga, jumladan rivojlanish nuqsonlariga boshqalarga nisbatan ko‘proq moyil bo‘ladilar. Mezakar^® preparatini umurtqalar to‘sh suyagining qoplanmasligi (spina bifida) va boshqa tug‘ma nuqsonlar – bosh chanog‘i-yuz tuzilmalari rivojlanishining nuqsonlari (tirtiq lab, bo‘ri og‘iz), yurak-tomir tizimi a‘zolarining nuqsonlari, gipospadiya, shuningdek boshqa a‘zolar tizimlari nuqsonlari kabi tug‘ma kasalliklar va rivojlanish nuqsonlari bilan bog‘liqligi haqidagi xabarlar mavjud.

Pasientlarni homila rivojlanishi buzilishining yuqori xavfi ehtimoli haqida xabardor qilish, shuningdek tug‘ruqdan oldingi tekshiruvini o‘tkazish lozim. Shimoliy amerika homiladorlar registri ma‘lumotlariga asoslangan holda tug‘ilgandan keyin 12 haftalik davrida aniqlangan jarrohlik, tibbiy, kosmetik ahamiyatga ega rivojlanishning asosiy tug‘ma nuqsonlari hissasiga homiladorlikning birinchi trimestrida faqat karbamazepin bilan davolangan 3,0% (95% II 2,1–4,2%) onalar va epilepsiyaga qarshi davolashni qabul qilmagan 1,1% (95% II 0,35–2,5%) homilador ayollar to‘g‘ri keladi (nisbiy xavf 2,7, 95% II 1,1–7,0).

Yuqorida bayon qilinganlarni inobatga olgan holda:

• epilepsiyasi bo‘lgan homilador ayollarni davolash o‘ta ehtiyotkorlik bilan o‘tkazilishi kerak.
• agar Mezakar^® preparatini qabul qilayotgan ayol homilador bo‘lib qolsa yoki homiladorlikni rejalashtirayotgan bo‘lsa, yoki homiladorlik davrida preparatni buyurish zarurati bo‘lganida, davolashdan kutiladigan samarani va ehtimol kutiladigan asoratlarni, ayniqsa homiladorlikning birinchi 3 oyida, sinchkovlik bilan solishtirish lozim.
• Bola tug‘ish davridagi ayollarga Mezakar^® preparatini monoterapiya sifatida buyurish lozim, chunki homilaning tug‘ma nuqsonlari rivojlanishi tez-tezligi preparatni monoterapiya sifatida buyurilishiga nisbatan epilepsiyaga qarshi kombinasiyalangan davolash qo‘llanilganida yuqori bo‘ladi. Rivojlanish nuqsonlari karbamazepinni politerapiya tarkibida qo‘llanilishi natijasi sifatida ma‘lum bir preparatlarga bog‘liq ravishda o‘zgarib turishi mumkin va ularning xavfi valproat bilan kombinasiyada yuqori bo‘lishi mumkin.
• karbamazepinni samarali minimal dozada buyurish lozim. Plazmadagi konsentrasiyasi xurujlarning paydo bo‘lishi nazorat qilinishi sharti bilan 4-12 mkg/ml davolash diapazonining minimal darajasida ushlanib turilishi kerak. Karbamazepin qo‘llanilganida nuqsonlarning rivojlanishi xavfi dozaga, aynan esa doza 400 mg/sutkadan ortiqni tashkil etganida, bog‘liq bo‘lishiga dalil mavjud. Rivojlanish buzilishlari soni karbamazepin yuqori dozalarini qabul qilish vaqtiga nisbatan kamroq bo‘lgan.
• pasientlarni homila rivojlanishi buzilishining yuqori xavfi ehtimoli haqida xabardor qilish, shuningdek tug‘ruqdan oldingi tekshiruvni o‘tkazish lozim.
• homiladorlik vaqtida epilepsiyaga qarshi samarali davolashni to‘xtatib turish lozim emas, chunki kasallikning rivojlanibyu ketishi ona va homilaga salbiy ta‘sir ko‘rsatishi mumkin.

Monitoring va ogohlantirish

Ma‘lumki, homiladorlik davrida foliy kislotasi tanqisligi rivojlanadi. Epilepsiyaga qarshi vositalar ushbu tanqislikni kuchaytirishi haqida xabar berilgan. Bu epilepsiyaga qarshi vositalarni qabul qilgan ayollardan tug‘iladigan bolalarda tug‘ma nuqsonlar tez-tezligi ortishiga xizmat qiladi. Shu sababli homiladorlikka qadar va homiladorlik vaqtida foliy kislotasini qo‘shimcha ravishda qabul qilish tavsiya etiladi.

Yangi tug‘ilgan chaqaloqlar

Yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda yuqori qon ketishini oldini olish maqsadida homiladorlikning oxirgi haftalarida ayollarga, shuningdek yangi tug‘ilgan chaqaloqlarga K₁ vitaminini buyurish tavsiya etiladi.

Onalari Mezakar^® preparatini tirishishlarga qarshi boshqa vositalar bilan birga qabul qilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda epilepsiya xurujlari va/yoki nafas so‘ndirilishining bir necha hollari bayon qilingan. Bundan tashqari, onalari Mezakar^® preparatini qabul qilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda qusish, diareya va/yoki ovqatlanish sustligining bir necha hollari haqida xabar berilgan. Ehtimol, ushbu reaksiyalar o‘zi bilan preparat qabul qilinishini bekor qilish sindromi yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda namoyon bo‘lishini ifodalaydi.

Bola tug‘ish yoshidagi ayollar va kontrasepsiya vositalari

Fermentlarning induksiyasi munosabati bilan Mezakar^® preparati estrogenlar va/yoki progesteronni saqlaydigan homiladorlikka qarshi peroral vositalar samaradorligini pasaytirishi mumkin, shu sababli bola tug‘ish yoshidagi ayollar preparat bilan davolash davrida homiladorlikdan saqlanishning muqobil usullarini qo‘llashi lozim.

Laktasiya davrida

Karbamazepin ona sutiga singib o‘tadi, unda konsentrasiya qon plazmasidagi darajasidan 25-60% ni tashkil etadi. Shu sababli yangi tug‘ilgan chaqaloqlar uchun ona suti bilan emizishning afzalliklarini va ehtimoli bo‘lgan nomaqbul oqibatlarni taqqoslash lozim. Mezakar^® preparatini qabul qiluvchi onalar bolalarini ona suti bilan emizishlari mumkin, ammo shu shart bilanki, ehtimoli bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar (masalan, yaqqol ifodalangan uyquchanlik, allergik teri reaksiyalari) rivojlanishiga nisbatan bola ustidan kuzatuv o‘rnatiladi. Karbamazepinni antenatal ravishda yoki ona suti bilan qabul qilgan bolalarda xolestatik gepatit hollari bayon qilingan bo‘lib, shu munosabat bilan gepato-biliar tizim tomonidan nojo‘ya ta‘sirlarni tashhislash maqsadida bunday bolalar ustidan kuzatuv olib borish lozim.

Fertilligi

Erkaklar fertilligining buzilishlari va/yoki spermatogenez buzilishlari haqida kam hollarda xabarlar berilgan.

 

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

R450 3A4 sitoxromi (CYP3A4) karbamazepinning faol metaboliti – 10,11-epoksidi hosil bo‘lishini katalizasiya qiladigan asosiy ferment bo‘lib hisoblanadi. CYP3A4 ingibitorlarini bir vaqtda qo‘llanilishi qon plazmasida karbamazepin konsentrasiyasi oshishini keltirib chiqarishi mumkin, bu o‘z navbatida nojo‘ya reaksiyalar rivojlanishiga olib kelishi mumkin. CYP3A4 induktorlarini bir vaqtda qo‘llanilishi karbamazepin metabolizmini kuchaytirishi mumkin, bu qon zardobida karbamazepin konsentrasiyasi pasayishiga va davolash samarasi susayishiga olib keladi. Shunday tarzda CYP3A4 induktori qabul qilinishini to‘xtatish karbamazepin metabolizmi tezligini pasaytirishi mumkin, bu qon plazmasida karbamazepin darajasi oshishiga olib keladi.

Karbamazepin CYP3A4 ning hamda jigarda І faza va ІІ faza boshqa ferment tizimlarining kuchli induktori bo‘lib hisoblanadi, shu sababli qon plazmasida metabolizmini induksiyalash yo‘li orqali CYP3A4 bilan ko‘proq metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlarning konsentrasiyasini pasaytirishi mumkin.

Odamning mikrosomal epoksid-gidrolazasi o‘zi bilan karbamazepin-10,11-epoksidning 10,11-transdiol hosilalari hosil bo‘lishiga javobgar bo‘lgan fermentni ifodalaydi. Odamning mikrosomal epoksid-gidrolazasi ingibitorlarini bir vaqtda qo‘llanilishi qon plazmasida karbamazepin-10,11-epoksidining konsentrasiyalari oshishiga olib kelishi mumkin.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlarga olib keluvchi o‘zaro ta‘sirlar

Mezakar^® preparatini monoaminoksidaza (MAO) ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi; preparat qo‘llanilishi boshlanishidan oldin, agar klinik holatlar imkon bersa, MAO ingibitori qabul qilinishini eng kamida 2 hafta oldin yoki undan ertaroq to‘xtatish zarur («Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar» bo‘limiga qarang).

Plazmada karbamazepin darajasini oshirishi mumkin bo‘lgan vositalar

Qon plazmasida karbamazepin darajasini oshishi nomaqbul reaksiyalar (bosh aylanishi, uyquchanlik, ataksiya, diplopiya) paydo bo‘lishiga olib kelishi mumkinligi tufayli, quyida sanab o‘tilgan preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanilganida Mezakar^® preparati dozasiga muvofiq ravishda tuzatish kiritish va/yoki qon plazmasida uning darajalarini nazorat qilish zarur.

Analgetiklar, yallig‘lanishga qarshi preparatlar: dekstropropoksifen.

Androgenlar: danazol.

Antibiotiklar: makrolidli antibiotiklar (masalan, eritromisin, klaritromisin), siprofloksasin.

Antidepressantlar: fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, trazodon.

Epilepsiyaga qarshi vositalar: vigabatrin.

Zamburug‘ga qarshi vositalar: azollar (masalan, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). Vorikonazol yoki itrakonazol bilan davolanayotgan pasientlarga epilepsiyaga qarshi muqobil vositalar tavsiya etilishi mumkin.

Antigistamin preparatlar: loratadin.

Antipsixotik preparatlar: olanzapin.

Tuberkulyozga qarshi preparatlar: izoniazid.

Viruslarga qarshi preparatlar: OIV ni davolash uchun proteaza ingibitorlari (masalan, ritonavir).

Karboangidraza ingibitorlari: asetazolamid.

Yurak-tomir dori vositalari: diltiazem, verapamil.

Ovqat hazm qilish yo‘llari kasalliklarini davolash uchun preparatlar: ehtimol simetidin, omeprazol.

Boshqa moddalar: greypfrut sharbati, nikotinamid (faqat yuqori dozalarda).

Qon plazmasida karbamazepinning faol metaboliti bo‘lgan 10, 11-epoksidi darajasini oshirishi mumkin bo‘lgan preparatlar

Qon plazmasida karbamazepinning faol metaboliti bo‘lgan 10, 11-epoksidining yuqori darajasi nojo‘ya reaksiyalar (masalan bosh aylanishi, uyquchanlik, ataksiya, diplopiya) rivojlanishini keltirib chiqarishi mumkinligi tufayli, kvetiapin, primidon, progabid, valproy kislotasi, valnoktamid va valpromid kabi preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanilganida Mezakar^® preparati dozasiga muvofiq ravishda tuzatish kiritish va/yoki qon plazmasida uning darajasini nazorat qilish zarur.

Qon plazmasida karbamazepinning darajasini pasaytirishi mumkin bo‘lgan preparatlar

Quyida sanab o‘tilgan preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanilganida Mezakar^® preparati dozasiga muvofiq ravishda tuzatish kiritish zarur bo‘lishi mumkin.

Epilepsiyaga qarshi preparatlar: okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (fenitoin bilan intoksikasiyani va karbamazepinning subterapevtik konsentrasiyalarini oldini olish maqsadida, karbamazepin bilan davolash boshlanishidan oldin qon plazmasida fenitoin konsentrasiyasi 13 mkg/ml yetishiga qadar unga tuzatish kiritish tavsiya etilgan) va fosfenitoin, primidon va klonazepam (garchand unga doir ma‘lumotlar qarama-qarshi bo‘lsa ham).

O‘smalarga qarshi preparatlar: sisplatin yoki doksorubisin.

Tuberkulyozga qarshi preparatlar: rifampisin.

Bronxodilatatorlar yoki astmaga qarshi preparatlar: teofillin, aminofillin.

Dermatologik preparatlar: izotretinoin.

Boshqa moddalar bilan o‘zaro ta‘siri: qizilpoychani (Hypericum perforatum) saqlaydigan preparatlar.

Qon plazmasida bir vaqtda qo‘llanilishi buyurilgan preparatlar darajasiga karbamazepinning ta‘siri

Karbamazepin qon plazmasida ayrim preparatlar darajasini pasaytirishi va ularning ta‘sirlarini kamaytirishi yoki tenglashtirishi mumkin. Quyida keltirilgan preparatlar dozasiga klinik talablarga muvofiq tuzatish kiritish zrurati yuzaga kelishi mumkin.

Analgetiklar, yallig‘lanishga qarshi preparatlar: buprenorfin, metadon, parasetamol (karbamazepinni parasetamol (asetaminofen) bilan uzoq vaqt qo‘llanilishi gepatotoksiklik rivojlanishini keltirib chiqarishi mumkin), fenazon (antipirin), tramadol.

Antibiotiklar: doksisiklin, rifabutin.

Antikoagulyantlar: peroral antikoagulyantlar (masalan, varfarin va asenokumarol).

Antidepressantlar: bupropion, sitalopram, mianserin, sertralin, trazodon, trisiklik antidepressantlar (masalan, imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin).

Qusishga qarshi vositalar: aperpitant.

Epilepsiyaga qarshi preparatlar: klobazam, klonazepam, etosuksimid, lamotridjin, okskarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproy kislotasi, zonisamid. Fenitoin bilan intoksikasiyani va karbamazepinning subterapevtik konsentrasiyalari yuzaga kelishini oldini olish maqsadida plazmada fenitoinning tavsiya etilgan konsentrasiyasi karbamazepin bilan davolashga qo‘shimcha qilinishiga qadar 13 mkg/ml dan ortiq bo‘lmasligi kerak. Qon plazmasida mefenitoin darajasini ortishining yakka hollari haqida xabar berilgan.

Zamburug‘ga qarshi preparatlar: itrakonazol, vorikonazol. Vorikonazol yoki itrakonazol bilan davolanayotgan pasientlarga epilepsiyaga qarshi muqobil vositalar tavsiya etilishi mumkin.

Antigelmint preparatlar: albendazol.

O‘smalarga qarshi preparatlar: imatinib, siklofosfamid, lapatinib, temsirolimus.

Neyroleptik preparatlar: klozapin, galoperidol va bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, ziprazidon, aripiprazol, paliperidon.

Viruslarga qarshi preparatlar: OIV ni davolash uchun proteaza ingibitorlari (masalan, indinavir, ritonavir, sakvinavir).

Anksiolitiklar: alprazolam.

Bronxodilatatorlar yoki astmaga qarshi preparatlar: teofillin.

Kontraseptiv preparatlar: gormonal kontraseptivlar (kontrasepsiyaning muqobil usullarini qo‘llash imkoniyatini ko‘rib chiqish lozim).

Yurak-tomir dori vositalari: kalsiy kanallari blokatorlari (digidropiridin guruhi), masalan, felodipin, digoksin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, serivastatin, ivabradin.

Kortikosteroidlar: kortikosteroidlar (xususan prednizolon, deksametazon).

Erektil disfunksiyani davolash uchun qo‘llaniladigan vositalar: tadalafil.

Immunodepressantlar: siklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus.

Tireoidli preparatlar: levotiroksin.

Boshqa preparatlar bilan o‘zaro ta‘siri: estrogenlar va/yoki progesteronlarni saqlovchi preparatlar.

Alohida ko‘rib chiqilishi kerak bo‘lgan preparatlar kombinasiyalari

Karbamazepin va levetirasetamni bir vaqtda qo‘llanilishi karbamazepin toksikligini kuchayishiga olib kelishi mumkin.

Karbamazepin va izoniazidni bir vaqtda qo‘llanilishi izoniazidning gepatotoksikligi kuchayishiga olib kelishi mumkin.

Karbamazepin va litiy preparatlarini bir vaqtda qo‘llanilishi qon plazmasida litiyning hatto davolash darajalarida ham neyrotoksiklikni kuchayishiga olib kelishi mumkin. Karbamazepin va metoklopramidni yoki kuchli trankvilizatorlarni (galoperidol, tioridazin) bir vaqtda qo‘llanilishi nojo‘ya nevrologik ta‘sirlar kuchayishiga olib kelishi mumkin.

Mezakar^® preparati va ayrim diuretiklar (gidroxlorotiazid, furosemid) bilan kombinasiyalangan davolash simptomatik giponatriemiya yuzaga kelishiga olib kelishi mumkin.

Karbamazepin qutblamaydigan mushak relaksantlari ta‘sirlariga (masalan, pankuroniya) to‘sqinlik qilishi mumkin. Ushbu preparatlar dozalarini oshirib zarurati yuzaga kelishi mumkin, pasientlarga esa kutilganidan ancha tez neyromushak blokadasi yakunlanishi mumkinligi tufayli holatni sinchkov monitoring qilish zarur bo‘ladi.

Karbamazepin boshqa psixotrop preparatlar kabi alkogol ta‘sirini ko‘tara olish imkoniyatini pasaytirishi mumkin, shu sababli pasientlarga alkogolni iste‘mol qilishdan tiyilish tavsiya etiladi.

Serologik tadqiqotlarga ta‘siri

Karbamazepin perfanazin konsentrasiyasini aniqlash uchun VEJX-tahlilning soxta musbat natijasini berishi mumkin.

Karbamazepin va 10, 11-epoksid trisiklik antidepressantlar konsentrasiyasini aniqlash uchun qutblangan fluoressensiya usuli bo‘yicha immunologik tahlilning soxta musbat natijasini berishi mumkin.

 

Maxsus ko‘rsatmalar

Ogohlantirish

Mezakar^® preparatini qabul qilish chog‘ida agranulositoz va aplastik anemiya rivojlanishi mumkin. Biroq, bu holatlar juda kam hollarda yuzaga kelganligi munosabati bilan ularning yuzaga kelishi xavfi yuzasidan miqdoriy baho berish qiyin. Ma‘lumki, davolashni qabul qilmagan umumiy populyasiyada agranulositoz rivojlanishi umumiy xavfi bir yilda 1 mln. aholiga 4,7 holatni, aplastik anemiyaning esa – bir yilda 1 mln. aholiga 2,0 holatni tashkil etadi.

Preparat qo‘llanilishi vaqtida turli tez-tezlikda (kam hollardan to tez-tezgacha) trombositlar yoki leykositlar sonini pasayishi qayd etiladi. Davolash boshlanishidan avval, shuningdek davolanish jarayonida vaqti-vaqti bilan qonning klinik tahlillarini o‘tkazish, jumladan trombositlar, va ehtimol, retikulositlar sonini hisoblash, shuningdek qon zardobida temir konsentrasiyasini aniqlash lozim.

Ehtimol qilingan gematologik buzilishlarga xos toksiklikning erta belgilari, shuningdek teri qoplamalari va jigar tomonidan simptomlar haqidagi axborotni pasientlar va ularning qarindoshlari e‘tiboriga yetkazish zarur. Pasient isitmali qaltiroq, tomoqda og‘riq, toshma, og‘iz bo‘shlig‘ida yara, petexiy va purpuralar ko‘rinishida sababsiz qon quyilishlari, gemorragiyalarning yuzaga kelishi kabi nomaqbul reaksiyalar paydo bo‘lganida darhol shifokorga murojaat qilish zarurligi haqida xabardor qilinadi.

Agar leykositlar yoki trombositlar soni shak-shubhasiz past bo‘lsa yoki davolash vaqtida pasaysa, pasientni va qonning umumiy tahlilini sinchkov ravishda kuzatish zarur («Nojo‘ya ta‘sirlari» bo‘limiga qarang). Biroq og‘ir, o‘sib boruvchi leykopeniya yoki isitmali qaltiroq yoki tomoqda og‘riq kabi klinik holatlar namoyon bo‘lishi bilan leykopeniya rivojlansa, davolashni to‘xtatish lozim. Suyak iligi faoliyati sezilarli ravishda so‘ndirilganida Mezakar^® preparati qo‘llanilishini bekor qilish zarur.

Preparat buyurilishidan oldin va davolash jarayonida jigar faoliyatini, ayniqsa anamnezda jigar kasalliklari haqidagi ma‘lumotlar mavjud bo‘lgan pasientlarda, shuningdek keksa yoshdagi pasientlarda tekshirish zarur. Mavjud jigar faoliyati buzilishlari kuchayganida yoki jigarning faol kasalligi paydo bo‘lganida preparat qo‘llanilishi darhol bekor qilinishi lozim.

Karbamazepinni qabul qilayotgan pasientlarda jigar faoliyati testlarining natijalari, ayniqsa gamma-glutamiltransferaza normadan tashqarida bo‘lishi mumkin. Bu ehtimol ushbu fermentni jigarda induksiyasi oqibati bo‘lishi mumkin. Fermentning induksiyasi shuningdek qonda ishqoriy fosfataza darajasi oshishini keltirib chiqarishi mumkin. Jigar metabolizmining yuqori ko‘rsatkichlari karbamazepin qo‘llanilishini bekor qilish oqibati bo‘lib hisoblanmaydi.

Karbamazepin qo‘llanilishi tufayli jigar tomonidanog‘ir reaksiyalar juda kam hollarda kuzatiladi. Jigar disfunksiyasi simptomlari yoki jigarning faol kasalligi yuzaga kelganida pasientni tezda tekshiruvdan o‘tkazish, Mezakar^® preparati bilan davolashni esa tekshiruv natijalari olinishiga qadar to‘xtatib turish zarur.

Epilepsiyaga qarshi preparatlarni qabul qilayotgan pasientlarda o‘z joniga qasd qilish xulqi, shu jumladan o‘z joniga qasd qilish fikrlari yuzaga kelishi yuqori xavfi qayd etiladi.

Epilepsiyaga qarshi preparatlarni randomizasiyalangan plasebo-nazorat qilinuvchi tadqiqotlari davomida olingan ma‘lumotlarning metatahlili ham o‘z joniga qasd qilish fikrlari va xulqi xavfining bir oz oshishini ko‘rsatgan. Bunday xavfning yuzaga kelishi mexanizmi noma‘lum, hamma foydalanishi mumkin bo‘lgan ma‘lumotlar karbamazepin qo‘llanilganidan keyin o‘z joniga qasd qilish fikrlari va xulqi xavfining oshishini istisno etmaydi.

Shu munosabat bilan depressiya rivojlanishini, o‘z joniga qasd qilish xulqini, kayfiyatdagi boshqa o‘zgarishlarni yoki pasientning noodatiy xulqini o‘z vaqtida aniqlash maqsadida pasient holatini sinchkov nazorat qilish lozim. Pasientlarga (va pasientlarni parvarishlayotgan shaxslarga) o‘z joniga qasd qilish fikrlari va xulqi belgilari paydo bo‘lganida shifokorga murojaat qilishni tavsiya etish lozim.

Mezakar^® preparati qo‘llanilganida og‘ir dermatologik reaksiyalar, jumladan Stivens-Jonson sindromi va toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi) juda kam hollarda qayd etilgan. Og‘ir (bir qator hollarda pasient hayotiga tahdid soladigan) teri reaksiyalari rivojlnganida, pasient kasalxonaga yotqazilishi kerak. Ko‘p hollarda Stivens-Jonson sindromi va Layell sindromi preparat bilan davolashning dastlabki oylarida rivojlangan. Baholash natijalariga ko‘ra ushbu reaksiyalar oq tanli irq ustun bo‘lgan mamlakatlardagi 10 000 ta yangi foydalanuvchilardan 1-6 tasida paydo bo‘ladi. Agar simptomlar og‘ir teri reaksiyalarini (Stivens-Djonson sindromi, Layell sindromi/toksik epidermal nekrolizni) ko‘rsatayotgan bo‘lsa, Mezakar^® preparati qo‘llanilishini bekor qilish va muqobil davolash masalasini ko‘rib chiqish zarur.

Teri reaksiyalari

Karbamazepin qo‘llanilganida og‘tr va gohida o‘lim bilan yakunlanadigan teri reaksiyalari, jumladan toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi) va Stivens-Jonson sindromi juda kam hollarda qayd etilgan. Ushbu reaksiyalar oq tanli irq ustun bo‘lgan mamlakatlardagi 10000 ta yangi foydalanuvchilardan 1-6 tasida paydo bo‘ladi, biroq Osiyo mamlakatlarida xavf taxminan 10 marta yuqori bo‘ladi.

Pasientlarni immun tizimi tomonidan kelib chiqadigan salbiy holatlarga moyillik tug‘diruvchi turli HLA-allellarning daxldorligini isbotlovchi juda ko‘p dalillar paydo bo‘lmoqda.

Xan etnik guruhiga, tay millatiga mansub pasientlarda va kelib chiqishi osiyolik bo‘lgan ayrim insonlarda HLA-B*1502 allel

Xitoylik Xan etnik guruhiga, tay millatiga mansub pasientlar Stivens-Jonson sindromi rivojlanishi xavfi va karbamazepin qo‘llanilishi. Xitoylik Xan etnik guruhi va tay millatiga mansub pasientlar orasida HLA-B*1502 allelini tashuvchilar xalqning 10 foizini tashkil etadi. Ushbu pasientlarda preparat bilan davolash boshlanishidan oldin ushbu allel mavjudligiga test o‘tkazish lozim. Agar pasientni allel mavjudligiga tahlili musbat natijani bersa, u holda preparat bilan davolashni boshlamaslik kerak, terapevtik davolashning boshqa variantlari yo‘q bo‘lgan hollar bundan mustasno. Tekshiruvlardan o‘tgan va (HLA)-B*1502 ga nisbatan manfiy natija olgan pasientlar Stivens-Djonson sindromi rivojlanishining past xavfiga ega bo‘ladi, biroq reaksiyalar yana yuzaga kelishi mumkin.

Osiyolik xalqlarga mansub pasientlar karbamazepinni qabul qilinishi munosabati bilan Stivens-Jonson sindromi/toksik epidermal nekroliz (SSD/TEN) rivojlanishining yuqori xavfini nazarda tutuvchi boshqa ma‘lumotlar ham mavjud. Osiyolik boshqa xalqlar orasida mazkur allel tashuvchilar soni yuqori (Filippin va Malaziyada 15% dan ortiq) bo‘lganligi tufayli, pasientlarda (HLA)-V*1502 alleli mavjudligiga genetik skrining o‘tkazish zarurati bor.

Yevropeoid, afrikalik, ispan irqlariga mansub pasientlarda, shuningdek yaponlar va koreyslarda (HLA)-B*1502 ulushi sezilarli emas (< 1%).

Yevropalik va yapon millatiga mansub pasientlarda HLA-A*3101 allel

Yevropalik va yapon millatiga mansub pasientlarda mavjud bo‘lgan HLA-A*3101 alleli karbamazepin bilan davolashda Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, dorilar ta‘sirida eozonofiliya bilan kechadigan toshma yoki og‘irligi darajasi kamroq bo‘lgan shaklda o‘tkir tarqoq ekzantematoz pustullyoz va makulopapulyoz toshma kabi allergik teri reaksiyalarining rivojlanishi xavfini oshirishini taxmin qilishga imkon beruvchi ma‘lumotlar mavjud.

HLA-A*3101 allelining tarqalganligi etnik populyasiyada keng o‘zgarib turadi va yevropalik populyasiyada 2% dan 5% gachani hamda yaponlarda taxminan 10% ni tashkil etadi.

HLA-A*3101 allelining mavjudligi karbamazepin keltirib chiqargan teri reaksiyalarning (ko‘p hollarda kamroq darajada jiddiy) yuzaga kelishi xavfini umumiy populyasiyada 5% dan Shimoliy Yevropa avlodlari vakillarida 26% gacha oshirishi mumkin, uning mavjud emasligi esa o‘z navbatida xavfni 5% dan 3,8% gacha pasaytirishi mumkin.

Karbamazepinni buyurishdan oldin HLA-A*3101 allelining mavjudligiga pasientlarni skriningdan o‘tkazishga tavsiya qilish uchun ma‘lumotlar yetarli emas.

HLA-A*3101 alleli mavjudligi isbotlangan pasientlarda karbamazepin yoki kimyoviy jihatdan yaqin bo‘lgan birikmalarning qo‘llanilishi, agar preparatni qo‘llashdan olingan foyda kutiladigan xavfdan ortiq bo‘lsa, o‘zini oqlashi mumkin.

Boshqa dermatologik reaksiyalar

Tezda o‘tib ketuvchi yengil dermatologik reaksiyalar, masalan izolyasiyalangan makulyar yoki makulopapulyoz ekzantemalar rivojlanishi ham mumkin. Odatda ular o‘zgarmas dozalarda ham, preparat dozasi pasaytirilganida ham bir necha kun yoki haftadan keyin o‘tib ketadi. Ancha jiddiy dermatologik reaksiyalarning erta belgilarini yengil o‘tib ketuvchan reaksiyalardan farqlash juda murakkab bo‘lganligi tufayli, pasient holati yomonlashganida preparat qo‘llanilishini darhol to‘xtatish uchun pasient sinchkov kuzatuv ostida bo‘lishi kerak.

Pasientda HLA-B*1502 allelining mavjudligi karbamazepinga nisbatan teri tomonidan tirishishlarga qarshi vositalarga yuqori sezuvchanlik sindromi yoki sezilarli bo‘lmagan toshmalar (makulopapulyoz toshmalar) kabi kamroq jiddiy bo‘lgan nomaqbul reaksiyalar yuzaga kelishi bilan bog‘liq emas.

Yuqori sezuvchanlik reaksiyalari

Mezakar^® yuqori sezuvchanlik reaksiyalari rivojlanishini, jumladan eozinofiliyali va tizimli simptomlar (DRESS) bilan dorilar ta‘siriga bog‘liq toshma, DRESS bilan bog‘liq HHV6 reaktivasiyasi, isitmali qaltiroq, toshmalar, vaskulit, limfadenopatiya, psevdolimfoma, artralgiya, leykopeniya, eozinofiliya, gepatosplenomegaliya, jigar faoliyati ko‘rsatkichlari o‘zgarishlari va safro yo‘llari yo‘qolishi sindromi (jumladan ichki safro yo‘llarining buzilishi va yo‘qolishi) bilan sekin kechadigan hamda turli kombinasiyalarda namoyon bo‘lishi mumkin bo‘lgan ko‘plab yuqori sezuvchanlik reaksiyalarini keltirib chiqarishi mumkin. Shuningdek boshqa organlarga (o‘pka, buyraklar, oshqozon osti bezi, miokard, yo‘g‘on ichakka) ham ta‘sir bo‘lishi mumkin.

Umuman olganda yuqori sezuvchanlikni ko‘rsatuvchi simptomlar paydo bo‘lganida, Mezakar^® preparati qo‘llanilishini darhol to‘xtatish kerak.

Karbamazepinga nisbatan yuqori sezuvchanlik reaksiyalari bo‘lgan pasientlarni bunday pasientlarning taxminan 25-30 foizida okskarbazepinga nisbatan ham yuqor